Tumor-infiltrerende lymfocyten na gecombineerde chemotherapie bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

Stap I opnamecriteria:

• Stadium IV melanoom of stadium III melanoom waarvan het onwaarschijnlijk is dat het door een operatie zal worden genezen
• In staat om hoge doses cyclofosfamide, fludarabine en hoge doses IL-2 te verdragen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
• Patiënten moeten een magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), computertomografie (CT) of positronemissietomografie (PET) van de hersenen ondergaan binnen 2 maanden voordat ze toestemming geven, indien een voorgeschiedenis van hersenmetastase bekend is of indien klinisch geïndiceerd; als er nieuwe laesies aanwezig zijn, moet de hoofdonderzoeker (PI) of aangewezen persoon een definitieve beslissing nemen over inschrijving
• Patiënten moeten een plaats van gemetastaseerde ziekte hebben die veilig kan worden weggesneden of biopsie kan worden gedaan om weefsel te verkrijgen dat voldoende is voor TIL-oogst

Stap II opnamecriteria:

• Patiënten moeten een meetbaar gemetastaseerd melanoom hebben
• Kan hoge doses cyclofosfamide, fludarabine en hoge doses IL-2 verdragen
• ECOG-prestatiestatus van 0-1
• Patiënten moeten binnen 30 dagen voorafgaand aan lymfodepletie een beeldvorming van de hersenen hebben door middel van MRI, CT of PET; patiënten kunnen asymptomatische hersenlaesies hebben die elk = < 1 cm zijn, laesies die > 1 cm zijn die zijn bestraald en naar de mening van de onderzoeker geen actieve ziekte meer vertegenwoordigen, zullen ook worden toegestaan
• Een functionele harttest (bijv. stressloopband, stressthallium, multigated acquisitiescan (MUGA), dobutamine-echocardiogram) om cardiale ischemie uit te sluiten binnen 4 maanden voorafgaand aan lymfodepletie is vereist voor alle patiënten
• Longfunctietesten (PFT's) zijn vereist voor alle patiënten binnen 4 maanden voorafgaand aan lymfodepletie; geforceerd expiratoir volume (FEV)1 en geforceerde vitale capaciteit (FVC) moeten >= 65% voorspeld zijn en diffusielongcapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) moet >= 50% voorspeld zijn
• Patiënten moeten hun tumor laten opsturen voor v-Raf murine sarcoom viraal oncogeen homoloog B1 (BRAF) mutatieanalyse
• Patiënten moeten voldoende TIL hebben (minstens 40 x 10^6 cellen in het pre-expansiestadium)

Uitsluitingscriteria:

Stap I Uitsluitingscriteria:

• Mannen of vrouwen die zich kunnen voortplanten en die gedurende 4 maanden na de behandeling geen effectieve anticonceptie of onthouding willen gebruiken
• Berekende creatinineklaring (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR]) < 60 ml/min; EGFR-waarden kunnen worden bepaald door Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) of Cockcroft-Gault-vergelijking op basis van het oordeel van de onderzoeker
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) > 3 x bovengrens van normaal
• Totaal bilirubine > 2,0 mg/dl, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert bij wie het totale bilirubine niet hoger mag zijn dan 3,0 mg/dl) dat door de onderzoeker als onomkeerbaar wordt beschouwd
• FEV1 < 65% voorspeld, FVC < 65% van voorspeld, DLCO (gecorrigeerd voor hemoglobine [Hgb]) < 50% voorspeld); longfunctietesten (PFT's) binnen 4 maanden voorafgaand aan toestemming voor stap I zijn vereist voor patiënten met onderliggende risicofactoren zoals rookgeschiedenis > 10 pakjaren, of een voorgeschiedenis van reeds bestaande symptomatische longziekte (exclusief melanoommetastasen naar de long)

• Reeds bestaande bekende cardiovasculaire afwijkingen zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Congestief hartfalen
  • Klinisch significante hypotensie
  • Cardiale ischemie of symptomen van coronaire hartziekte
  • Aanwezigheid van hartritmestoornissen op elektrocardiogram (EKG) waarvoor medicamenteuze behandeling nodig is
  • Ejectiefractie < 45% (echocardiogram of MUGA), hoewel elke patiënt met een ejectiefractie tussen 45-49% door een cardioloog moet worden goedgekeurd om in aanmerking te komen voor stap II van de studie
• Klinisch significante auto-immuunziekten of aandoeningen van immunosuppressie; patiënten met verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) of met humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1 geassocieerd complex of waarvan bekend is dat ze seropositief zijn voor HIV-antilichamen of waarvan bekend is dat ze recent polymerasekettingreactie (PCR)+ zijn voor hepatitis B of C, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek; het ernstig onderdrukte of veranderde immuunsysteem dat bij deze patiënten wordt aangetroffen en de mogelijkheid van vroegtijdig overlijden zouden de onderzoeksdoelstellingen in gevaar brengen
• Patiënten met een actieve systemische infectie die intraveneuze antibiotica nodig hebben
• Klinisch significante psychiatrische aandoening die, naar de mening van de PI of subonderzoeker (I), immunotherapie en de mogelijke gevolgen ervan onveilig zou maken of naleving van procedurele vereisten onwaarschijnlijk zou maken

Stap II Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen, moeders die borstvoeding geven, mannen of vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie of onthouding willen gebruiken; vrouwen die zwanger kunnen worden moeten binnen 14 dagen voor binnenkomst een negatieve zwangerschapstest ondergaan; patiënten van beide geslachten moeten anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende vier maanden na de behandeling
• Berekende creatinineklaring (eGFR) < 60 ml/min; EGFR-waarden kunnen worden bepaald door MDRD of Cockcroft-Gault-vergelijking op basis van het oordeel van de onderzoeker
• AST/ALT > 3 x bovengrens van normaal
• Totaal bilirubine > 2,0 mg/dl, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert bij wie het totale bilirubine niet hoger mag zijn dan 3,0 mg/dl)
• Klinisch significante longdisfunctie (FEV1 < 65% voorspeld of FVC < 65% van voorspeld, DLCO (gecorrigeerd voor Hgb) < 50% voorspeld)

• Reeds bestaande bekende cardiovasculaire afwijkingen zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Congestief hartfalen
  • Klinisch significante hypotensie
  • Cardiale ischemie of symptomen van coronaire hartziekte
  • Aanwezigheid van hartritmestoornissen op ECG waarvoor medicamenteuze behandeling nodig is
  • Ejectiefractie < 45%, hoewel elke patiënt met een ejectiefractie tussen 45-49% toestemming van een cardioloog moet krijgen om in aanmerking te komen voor stap II van deze studie
• Absoluut aantal neutrofielen minder dan 1000/mm^3
• Aantal bloedplaatjes minder dan 100.000/mm^3
• Hemoglobine minder dan 10,0 g/dl
• Onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel die ofwel symptomatisch zijn ofwel groter dan 1 cm op het moment van de therapie; laesies van > 1 cm die zijn bestraald en naar de mening van de PI of sub-I geen actieve ziekte meer vertegenwoordigen, kunnen worden toegestaan
• Patiënten met systemische infecties die binnen 72 uur na lymfodepletie actieve therapie nodig hebben
• Systemische kankertherapie (standaard of experimenteel), inclusief cytotoxische chemotherapie of IL-2, minder dan 4 weken ontvangen of checkpoint-blokkerende middelen (bijv. -ligand [L]1-remmers) die minder dan 6 weken voorafgaand aan lymfodepletie zijn ontvangen, met uitzondering van gerichte therapieën
• In de handel verkrijgbare, moleculair gerichte therapieën (bijv. dabrafenib, trametinib, vemurafenib, imatinib) genomen binnen 7 dagen voorafgaand aan lymfodepletie
• Klinisch significante auto-immuunziekten of aandoeningen van immunosuppressie; patiënten met AIDS of HIV-1-geassocieerd complex of waarvan bekend is dat ze seropositief zijn voor HIV-antilichamen of waarvan bekend is dat ze recentelijk PCR+ hebben gekregen voor het hepatitis B- of C-virus, komen niet in aanmerking voor deze studie; virologische tests zullen worden uitgevoerd binnen 6 maanden na T-celinfusie; het ernstig onderdrukte of veranderde immuunsysteem dat bij deze patiënten wordt aangetroffen en de mogelijkheid van vroegtijdig overlijden zouden de onderzoeksdoelstellingen in gevaar brengen
• Voorafgaande behandeling met systemische steroïden binnen 4 weken voorafgaand aan lymfodepletie (behalve voor fysiologische vervangingsdoses voor bijnierinsufficiëntie, premedicatie voor contrastallergieën voor scans en voor medicijnkoorts gerelateerd aan gerichte therapie)
• Elke andere significante medische of psychologische aandoening die de patiënt ongeschikt zou maken voor celtherapie naar goeddunken van de PI