Daganatba infiltráló limfociták kombinált kemoterápia után áttétes melanomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

I. lépés felvételi kritériumai:

• stádiumú melanoma vagy III. stádiumú melanoma, amely műtéttel valószínűleg nem gyógyítható
• Képes tolerálni a nagy dózisú ciklofoszfamidot, fludarabint és a nagy dózisú IL-2-t
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
• A beleegyezés előtt 2 hónapon belül a betegeknek mágneses rezonancia képalkotást (MRI), számítógépes tomográfiát (CT) vagy pozitronemissziós tomográfiát (PET) kell végezniük az agyról, ha ismert agyi metasztázis kórelőzménye vagy klinikailag indokolt; ha új elváltozások vannak jelen, a vizsgálatvezetőnek (PI) vagy a megbízottnak kell meghoznia a végső döntést a felvételről
• A betegeknek rendelkezniük kell egy olyan metasztatikus betegség helyével, amely biztonságosan reszekálható vagy biopsziás szövetből nyerhető, amely elegendő a TIL-gyűjtéshez

II. lépés felvételi kritériumai:

• A betegeknek mérhető metasztatikus melanomával kell rendelkezniük
• Képes elviselni a nagy dózisú ciklofoszfamidot, fludarabint és a nagy dózisú IL-2-t
• ECOG teljesítmény állapota 0-1
• A betegek agyi képalkotását MRI-vel, CT-vel vagy PET-vel kell végezni a limfodeléciót megelőző 30 napon belül; a betegeknek lehetnek tünetmentes agyi elváltozásai, amelyek egyenként =< 1 cm-esek, olyan 1 cm-nél nagyobb elváltozások is megengedettek, amelyeket besugároztak, és a vizsgáló véleménye szerint már nem jelentenek aktív betegséget.
• Funkcionális szívteszt (pl. stresszes futópad, stressz-tallium, többszörös felvételi vizsgálat (MUGA), dobutamin echokardiogram) a szív ischaemia kizárására a limfodepléciót megelőző 4 hónapon belül minden betegnél kötelező
• Tüdőfunkciós teszteket (PFT-ket) kell végezni minden betegnél a limfodeléciót megelőző 4 hónapon belül; A kényszerített kilégzési térfogatnak (FEV)1 és az erőltetett életkapacitásnak (FVC) >= 65%-nak kell lennie, a szén-monoxid diffúziós tüdőkapacitásának (DLCO) pedig >= 50%-nak kell lennie.
• A betegek daganatát v-Raf egér szarkóma vírus onkogén homológ B1 (BRAF) mutációs elemzésre kell küldeni.
• A betegeknek megfelelő TIL-lel kell rendelkezniük (legalább 40 x 10^6 sejt az expanzió előtti szakaszban)

Kizárási kritériumok:

I. lépés kizárási kritériumai:

• Reproduktív képességű férfiak vagy nők, akik nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni vagy absztinenciát alkalmazni a kezelés után 4 hónapig
• Számított kreatinin-clearance (becsült glomeruláris filtrációs sebesség [eGFR]) < 60 ml/perc; Az EGFR értékek a vesebetegségben szenvedő étrend módosításával (MDRD) vagy a Cockcroft-Gault egyenlettel határozhatók meg, a vizsgáló belátása szerint.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) > a normálérték felső határának háromszorosa
• Összes bilirubin > 2,0 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknek összbilirubinszintje nem haladhatja meg a 3,0 mg/dl-t), amelyeket a vizsgáló irreverzibilisnek ítél
• FEV1 < 65% előrejelzett, FVC < 65% előrejelzett, DLCO (hemoglobinra [Hgb] korrigált) < 50% előrejelzett; tüdőfunkciós tesztek (PFT) elvégzése az I. lépéshez való hozzájárulást megelőző 4 hónapon belül olyan betegeknél, akiknél olyan mögöttes rizikófaktorok állnak fenn, mint például a dohányzás kórtörténete > 10 csomagév, vagy a kórelőzményben tüneti tüdőbetegség szerepel (kivéve a melanoma metasztázisokat). tüdő)

• Korábban fennálló ismert szív- és érrendszeri rendellenességek, amelyeket a következők bármelyike ​​határoz meg:

  • Pangásos szívelégtelenség
  • Klinikailag jelentős hipotenzió
  • Szív ischaemia vagy a koszorúér-betegség tünetei
  • A gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavarok jelenléte az elektrokardiogramon (EKG)
  • Az ejekciós frakció < 45% (echokardiogram vagy MUGA), bár minden olyan betegnek, akinek az ejekciós frakciója 45-49% között van, kardiológus engedélyt kell kapnia ahhoz, hogy jogosult legyen a vizsgálat II.
• Klinikailag jelentős autoimmun rendellenességek vagy immunszuppressziós állapotok; a szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) vagy a humán immundeficiencia vírus (HIV)-1-hez társuló komplexben szenvedő betegek, vagy akikről ismert, hogy HIV-antitest szeropozitívak, vagy nemrégiben hepatitis B vagy C miatt polimeráz láncreakcióban (PCR)+ szenvedtek, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban; az ezeknél a betegeknél tapasztalt súlyosan depressziós vagy megváltozott immunrendszer és a korai halálozás veszélye veszélyeztetné a vizsgálati célkitűzéseket
• Intravénás antibiotikumot igénylő aktív szisztémás fertőzésben szenvedő betegek
• Klinikailag jelentős pszichiátriai betegség, amely a PI vagy az alvizsgáló (I) véleménye szerint az immunterápiát és annak lehetséges következményeit nem biztonságossá tenné, vagy valószínűtlenné tenné az eljárási követelmények betartását

II. lépés kizárási kritériumai:

• Terhes nők, szoptató anyák, szaporodási képességű férfiak vagy nők, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást vagy absztinenciát alkalmazni; a fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a beutazást megelőző 14 napon belül; mindkét nemű betegeknek fogamzásgátlást kell gyakorolniuk a kezelés alatt és a kezelés után négy hónapig
• Számított kreatinin-clearance (eGFR) < 60 ml/perc; Az EGFR értékek MDRD vagy Cockcroft-Gault egyenlettel határozhatók meg a vizsgáló belátása szerint
• AST/ALT > a normálérték felső határának 3-szorosa
• Összes bilirubin > 2,0 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin nem haladhatja meg a 3,0 mg/dl-t.
• Klinikailag szignifikáns tüdőműködési zavar (FEV1 < 65% előrejelzett vagy FVC < 65% előrejelzett, DLCO (korrigált Hgb) < 50% előrejelzett)

• Korábban fennálló ismert szív- és érrendszeri rendellenességek, amelyeket a következők bármelyike ​​határoz meg:

  • Pangásos szívelégtelenség
  • Klinikailag jelentős hipotenzió
  • Szív ischaemia vagy a koszorúér-betegség tünetei
  • Szívritmuszavarok jelenléte az EKG-n, amely gyógyszeres kezelést igényel
  • Az ejekciós frakció < 45%, bár minden olyan betegnek, akinek az ejekciós frakciója 45-49% között van, kardiológusi engedélyt kell kapnia ahhoz, hogy jogosult legyen a vizsgálat II.
• Az abszolút neutrofilszám kevesebb, mint 1000/mm^3
• A vérlemezkeszám kevesebb, mint 100 000/mm^3
• Hemoglobin kevesebb, mint 10,0 g/dl
• Kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok, amelyek tüneti jellegűek vagy 1 cm-nél nagyobbak a terápia idején; 1 cm-nél nagyobb elváltozások, amelyeket besugároztak, és a PI vagy al-I véleménye szerint már nem képviselnek aktív betegséget
• Olyan szisztémás fertőzésben szenvedő betegek, akiknél a limfodeléciót követő 72 órán belül aktív kezelésre van szükség
• A szisztémás rákterápia (standard vagy kísérleti), beleértve a citotoxikus kemoterápiát vagy az IL-2-t, kevesebb, mint 4 hétig vagy ellenőrzőpont-blokkoló szerekkel (pl. citotoxikus T-limfocita fehérje [CTLA]-4 vagy programozott sejthalál fehérje [PD]1/PD) kapott -ligand [L]1 gátlók) kevesebb, mint 6 héttel a limfodepléció előtt kaptak, a célzott terápiák kivételével
• Kereskedelmi forgalomban kapható, molekulárisan célzott terápiák (pl. dabrafenib, trametinib, vemurafenib, imatinib), amelyeket a limfodepléciót megelőző 7 napon belül alkalmaznak
• Klinikailag jelentős autoimmun rendellenességek vagy immunszuppressziós állapotok; AIDS-szel vagy HIV-1-hez kapcsolódó komplexben szenvedő, HIV-antitest-szeropozitív vagy nemrégiben hepatitis B- vagy C-vírusra vonatkozó PCR+-on átesett betegek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban; a virológiai vizsgálatot a T-sejt-infúziót követő 6 hónapon belül végzik el; az ezeknél a betegeknél tapasztalt súlyosan depressziós vagy megváltozott immunrendszer és a korai halálozás veszélye veszélyeztetné a vizsgálati célkitűzéseket
• Korábbi szisztémás szteroid kezelés 4 héten belül a lymphodepletio előtt (kivéve a mellékvese-elégtelenség fiziológiás helyettesítő dózisait, a kontrasztallergia premedikációját a szkennelésekhez és a célzott terápiához kapcsolódó gyógyszerlázat)
• Bármilyen egyéb olyan jelentős egészségügyi vagy pszichológiai állapot, amely a beteget a PI belátása szerint alkalmatlanná teszi a sejtterápiára