Linfociti infiltranti il ​​tumore dopo chemioterapia combinata nel trattamento di pazienti con melanoma metastatico

Criterio di inclusione:

Fase I Criteri di inclusione:

• Melanoma in stadio IV o melanoma in stadio III che è improbabile che venga curato chirurgicamente
• In grado di tollerare ciclofosfamide ad alte dosi, fludarabina e IL-2 ad alte dosi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• I pazienti devono sottoporsi a risonanza magnetica per immagini (MRI), tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni (PET) del cervello entro 2 mesi prima del consenso se si conosce una storia di metastasi cerebrali o se clinicamente indicato; se sono presenti nuove lesioni, il ricercatore principale (PI) o il designato dovrebbero prendere la decisione finale in merito all'arruolamento
• I pazienti devono avere un sito di malattia metastatica che possa essere resecato o sottoposto a biopsia in modo sicuro per il tessuto sufficiente per il prelievo TIL

Fase II Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere un melanoma metastatico misurabile
• In grado di tollerare ciclofosfamide ad alte dosi, fludarabina e IL-2 ad alte dosi
• Performance status ECOG di 0-1
• I pazienti devono eseguire l'imaging cerebrale mediante risonanza magnetica, TC o PET entro 30 giorni prima della linfodeplezione; i pazienti possono avere lesioni cerebrali asintomatiche che sono =<1 cm ciascuna, saranno consentite anche lesioni che sono> 1 cm che sono state irradiate e che secondo l'opinione dello sperimentatore non rappresentano più una malattia attiva
• Per tutti i pazienti è richiesto un test cardiaco funzionale (ad es. tapis roulant da stress, tallio da stress, scansione di acquisizione multigated (MUGA), ecocardiogramma con dobutamina) per escludere l'ischemia cardiaca entro 4 mesi prima della linfodeplezione
• I test di funzionalità polmonare (PFT) sono richiesti a tutti i pazienti entro 4 mesi prima della linfodeplezione; il volume espiratorio forzato (FEV)1 e la capacità vitale forzata (FVC) devono essere >= 65% del previsto e la capacità polmonare di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO) deve essere >= 50% del previsto
• I pazienti devono ricevere il tumore per l'analisi mutazionale dell'omologo virale dell'oncogene B1 (BRAF) del sarcoma murino v-Raf
• I pazienti devono avere un TIL adeguato (almeno 40 x 10^6 cellule nella fase di pre-espansione)

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione del passaggio I:

• Uomini o donne con capacità riproduttiva che non sono disposti a utilizzare una contraccezione efficace o l'astinenza per 4 mesi dopo il trattamento
• Clearance della creatinina calcolata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR]) < 60 ml/min; I valori di EGFR possono essere determinati mediante la modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) o l'equazione di Cockcroft-Gault a discrezione dello sperimentatore
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore della norma
• Bilirubina totale > 2,0 mg/dl, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert la cui bilirubina totale non deve superare 3,0 mg/dl) ritenuti dallo sperimentatore irreversibili
• FEV1 < 65% del predetto, FVC < 65% del predetto, DLCO (corretto per l'emoglobina [Hgb]) < 50% del predetto); test di funzionalità polmonare (PFT) entro 4 mesi prima del consenso per la Fase I saranno richiesti per i pazienti con fattori di rischio sottostanti come una storia di fumo> 10 pacchetti/anno o una storia di malattia polmonare sintomatica preesistente (escluse le metastasi di melanoma al polmone)

• Anomalie cardiovascolari note preesistenti come definite da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Insufficienza cardiaca congestizia
  • Ipotensione clinicamente significativa
  • Ischemia cardiaca o sintomi di malattia coronarica
  • Presenza di aritmie cardiache all'elettrocardiogramma (ECG) che richiedono terapia farmacologica
  • Frazione di eiezione < 45% (ecocardiogramma o MUGA), sebbene qualsiasi paziente con una frazione di eiezione compresa tra il 45 e il 49% debba ricevere l'autorizzazione da un cardiologo per essere idoneo alla Fase II dello studio
• Disturbi autoimmuni clinicamente significativi o condizioni di immunosoppressione; i pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o complesso associato al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 o noti per essere sieropositivi agli anticorpi dell'HIV o noti per essere recentemente reazione a catena della polimerasi (PCR) + per l'epatite B o C non sono eleggibili per questo studio; il sistema immunitario gravemente depresso o alterato riscontrato in questi pazienti e la possibilità di morte prematura comprometterebbero gli obiettivi dello studio
• Pazienti con infezione sistemica attiva che richiedono antibiotici per via endovenosa
• Malattia psichiatrica clinicamente significativa che, secondo il PI o il sub-ricercatore (I), renderebbe l'immunoterapia e le sue potenziali sequele non sicure o improbabile il rispetto dei requisiti procedurali

Criteri di esclusione del passaggio II:

• Donne incinte, madri che allattano, uomini o donne con capacità riproduttiva che non sono disposti a utilizzare una contraccezione efficace o l'astinenza; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima dell'ingresso; i pazienti di entrambi i sessi devono praticare il controllo delle nascite durante il trattamento e per quattro mesi dopo il trattamento
• Clearance della creatinina calcolata (eGFR) < 60 ml/min; I valori di EGFR possono essere determinati mediante MDRD o l'equazione di Cockcroft-Gault a discrezione dell'investigatore
• AST/ALT > 3 volte il limite superiore della norma
• Bilirubina totale > 2,0 mg/dl, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert la cui bilirubina totale non deve superare i 3,0 mg/dl)
• Disfunzione polmonare clinicamente significativa (FEV1 < 65% del predetto o FVC < 65% del predetto, DLCO (corretto per Hgb) < 50% del predetto)

• Anomalie cardiovascolari note preesistenti come definite da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Insufficienza cardiaca congestizia
  • Ipotensione clinicamente significativa
  • Ischemia cardiaca o sintomi di malattia coronarica
  • Presenza di aritmie cardiache all'ECG che richiedono terapia farmacologica
  • Frazione di eiezione <45%, anche se qualsiasi paziente con una frazione di eiezione compresa tra il 45 e il 49% deve ricevere l'autorizzazione da un cardiologo per essere idoneo alla Fase II di questo studio
• Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1000/mm^3
• Conta piastrinica inferiore a 100.000/mm^3
• Emoglobina inferiore a 10,0 g/dl
• Metastasi del sistema nervoso centrale non trattate che sono sintomatiche o superiori a 1 cm al momento della terapia; possono essere ammesse lesioni che sono > 1 cm che sono state irradiate e che secondo il parere del PI o sub-I non rappresentano più una malattia attiva
• Pazienti con infezioni sistemiche che richiedono una terapia attiva entro 72 ore dalla linfodeplezione
• Terapia oncologica sistemica (standard o sperimentale), inclusa la chemioterapia citotossica o IL-2, ricevuta per meno di 4 settimane o agenti bloccanti del checkpoint (ad esempio, proteina citotossica dei linfociti T [CTLA]-4 o proteina della morte cellulare programmata [PD]1/PD -ligand [L]1 inibitori) ricevuto meno di 6 settimane prima della linfodeplezione, ad eccezione delle terapie mirate
• Terapie a bersaglio molecolare disponibili in commercio (ad es. dabrafenib, trametinib, vemurafenib, imatinib) assunte entro 7 giorni prima della linfodeplezione
• Disturbi autoimmuni clinicamente significativi o condizioni di immunosoppressione; i pazienti con AIDS o complesso associato all'HIV-1 o noti per sieropositività agli anticorpi dell'HIV o noti per essere recentemente PCR + per il virus dell'epatite B o C non sono eleggibili per questo studio; i test virologici verranno eseguiti entro 6 mesi dall'infusione di cellule T; il sistema immunitario gravemente depresso o alterato riscontrato in questi pazienti e la possibilità di morte prematura comprometterebbero gli obiettivi dello studio
• Precedente trattamento con steroidi sistemici entro 4 settimane prima della linfodeplezione (ad eccezione delle dosi fisiologiche sostitutive per insufficienza surrenalica, premedicazione per allergie al contrasto per scansioni e febbre da farmaci correlata alla terapia mirata)
• Qualsiasi altra condizione medica o psicologica significativa che renderebbe il paziente non idoneo alla terapia cellulare a discrezione del PI