Опухолеинфильтрирующие лимфоциты после комбинированной химиотерапии при лечении больных метастатической меланомой

Критерии включения:

Шаг I Критерии включения:

• Меланома IV стадии или меланома III стадии, которые вряд ли можно вылечить хирургическим путем.
• Способен переносить высокие дозы циклофосфамида, флударабина и высокие дозы ИЛ-2
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Пациенты должны пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ), компьютерную томографию (КТ) или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) головного мозга в течение 2 месяцев до получения согласия, если известны метастазы в головной мозг в анамнезе или по клиническим показаниям; если присутствуют новые поражения, главный исследователь (PI) или назначенное им лицо должны принять окончательное решение относительно включения в исследование.
• Пациенты должны иметь участок метастатического заболевания, который можно безопасно резецировать или провести биопсию ткани, достаточной для сбора TIL.

Шаг II Критерии включения:

• Пациенты должны иметь поддающиеся измерению метастатические меланомы
• Способен переносить высокие дозы циклофосфамида, флударабина и высокие дозы ИЛ-2
• Статус производительности ECOG 0-1
• Пациенты должны пройти МРТ, КТ или ПЭТ головного мозга в течение 30 дней до лимфодеплеции; пациенты могут иметь бессимптомные поражения головного мозга размером < 1 см каждое, также допускаются поражения размером > 1 см, подвергшиеся облучению и, по мнению исследователя, более не представляющие собой активное заболевание.
• Функциональные сердечные тесты (например, стресс-тредмил, стресс-таллий, многоканальное сканирование (MUGA), эхокардиограмма с добутамином) для исключения сердечной ишемии в течение 4 месяцев до лимфодеплеции требуется для всех пациентов.
• Всем пациентам в течение 4 месяцев до лимфодеплеции необходимо выполнить тесты функции легких (PFT); объем форсированного выдоха (ОФВ)1 и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) должны быть >= 65% от ожидаемых, а диффузионная емкость легких по монооксиду углерода (DLCO) должна быть >= 50% от ожидаемых
• Пациенты должны отправить свою опухоль на мутационный анализ v-Raf вирусного онкогена гомолога B1 (BRAF) вирусного онкогена саркомы мышей.
• У пациентов должен быть адекватный TIL (не менее 40 x 10 ^ 6 клеток на стадии преэкспансии).

Критерий исключения:

Шаг I Критерии исключения:

• Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать эффективные средства контрацепции или воздерживаются от употребления наркотиков в течение 4 месяцев после лечения.
• Расчетный клиренс креатинина (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ]) < 60 мл/мин; Значения EGFR можно определить либо с помощью модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD), либо с помощью уравнения Кокрофта-Голта на усмотрение исследователя.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 3 x верхний предел нормы
• Общий билирубин > 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин не должен превышать 3,0 мг/дл), расцененный исследователем как необратимый
• ОФВ1 < 65 % от должного, ФЖЕЛ < 65 % от должного, DLCO (с поправкой на гемоглобин [Hgb]) < 50 % от должного); тесты функции легких (PFT) в течение 4 месяцев до согласия на Шаг I потребуются для пациентов с основными факторами риска, такими как история курения > 10 пачко-лет или история ранее существовавших симптоматических заболеваний легких (не включая метастазы меланомы в легкие). легкое)

• Ранее существовавшие известные сердечно-сосудистые аномалии, определяемые любым из следующих признаков:

  • Хроническая сердечная недостаточность
  • Клинически значимая гипотензия
  • Ишемия сердца или симптомы ишемической болезни сердца
  • Наличие сердечных аритмий на электрокардиограмме (ЭКГ), требующих медикаментозной терапии
  • Фракция выброса < 45% (эхокардиограмма или MUGA), хотя любой пациент с фракцией выброса от 45 до 49% должен получить разрешение кардиолога, чтобы иметь право на II этап исследования.
• Клинически значимые аутоиммунные нарушения или состояния иммуносупрессии; пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) или комплексом, ассоциированным с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)-1, или с известным серопозитивным антителом к ​​ВИЧ, или с известным недавно положительным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на гепатит B или C, не подходят для участия в этом исследовании; тяжелая депрессия или измененная иммунная система, обнаруженная у этих пациентов, и возможность преждевременной смерти могут поставить под угрозу цели исследования.
• Пациенты с активной системной инфекцией, нуждающиеся во внутривенном введении антибиотиков
• Клинически значимое психическое заболевание, которое, по мнению PI или вспомогательного исследователя (I), сделает иммунотерапию и ее потенциальные последствия небезопасными или соблюдение процедурных требований маловероятным

Шаг II Критерии исключения:

• Беременные женщины, кормящие матери, мужчины или женщины репродуктивного возраста, которые не желают использовать эффективные средства контрацепции или воздержание; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней до въезда; пациенты обоих полов должны практиковать противозачаточные средства во время лечения и в течение четырех месяцев после лечения.
• Расчетный клиренс креатинина (рСКФ) < 60 мл/мин; Значения EGFR можно определить с помощью MDRD или уравнения Кокрофта-Голта на усмотрение исследователя.
• АСТ/АЛТ > 3-кратного верхнего предела нормы
• Общий билирубин > 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин не должен превышать 3,0 мг/дл)
• Клинически значимая легочная дисфункция (ОФВ1 < 65 % от должного или ФЖЕЛ < 65 % от должного, DLCO (с поправкой на Hgb) < 50 % от должного)

• Ранее существовавшие известные сердечно-сосудистые аномалии, определяемые любым из следующих признаков:

  • Хроническая сердечная недостаточность
  • Клинически значимая гипотензия
  • Ишемия сердца или симптомы ишемической болезни сердца
  • Наличие нарушений сердечного ритма на ЭКГ, требующих медикаментозной терапии.
  • Фракция выброса < 45%, хотя любой пациент с фракцией выброса от 45 до 49% должен получить разрешение кардиолога, чтобы иметь право на участие в этапе II этого исследования.
• Абсолютное количество нейтрофилов менее 1000/мм^3
• Количество тромбоцитов менее 100 000/мм^3
• Гемоглобин менее 10,0 г/дл
• Нелеченые метастазы в центральную нервную систему, которые являются либо симптоматическими, либо более 1 см во время терапии; могут быть разрешены поражения размером > 1 см, которые были облучены и, по мнению PI или sub-I, больше не представляют собой активное заболевание.
• Пациенты с системными инфекциями, требующие активной терапии в течение 72 часов после лимфодеплеции.
• Системная терапия рака (стандартная или экспериментальная), включая цитотоксическую химиотерапию или ИЛ-2, получавшая менее 4 недель, или агенты, блокирующие контрольные точки (например, цитотоксический белок Т-лимфоцитов [CTLA]-4 или белок запрограммированной гибели клеток [PD]1/PD ингибиторы -лиганда [L]1), полученные менее чем за 6 недель до лимфодеплеции, за исключением таргетной терапии
• Имеющиеся в продаже молекулярные таргетные препараты (например, дабрафениб, траметиниб, вемурафениб, иматиниб), принимаемые в течение 7 дней до лимфодеплеции
• Клинически значимые аутоиммунные нарушения или состояния иммуносупрессии; пациенты со СПИДом или комплексом, ассоциированным с ВИЧ-1, или с известным серопозитивным статусом на антитела к ВИЧ или с недавним положительным результатом ПЦР на вирусы гепатита В или С, не подходят для участия в этом исследовании; вирусологическое тестирование будет проведено в течение 6 месяцев после инфузии Т-клеток; тяжелая депрессия или измененная иммунная система, обнаруженная у этих пациентов, и возможность преждевременной смерти могут поставить под угрозу цели исследования.
• Предшествующее лечение системными стероидами в течение 4 недель до лимфодеплеции (за исключением физиологических заместительных доз при надпочечниковой недостаточности, премедикации при аллергии на контрастное вещество при сканировании и медикаментозной лихорадке, связанной с таргетной терапией)
• Любые другие важные медицинские или психологические состояния, которые могут сделать пациента непригодным для клеточной терапии, на усмотрение ИП.