Tumor-infiltrerende lymfocytter efter kombinationskemoterapi til behandling af patienter med metastatisk melanom

Inklusionskriterier:

Trin I Inklusionskriterier:

• Stadie IV melanom eller stadium III melanom, der sandsynligvis ikke vil blive helbredt ved operation
• I stand til at tolerere højdosis cyclophosphamid, fludarabin og højdosis IL-2
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Patienter skal have en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), computertomografi (CT) eller positronemissionstomografi (PET) af hjernen inden for 2 måneder før samtykke, hvis kendt historie med hjernemetastaser eller hvis det er klinisk indiceret; hvis der er nye læsioner til stede, bør hovedforsker (PI) eller udpeget træffe den endelige beslutning om tilmelding
• Patienter skal have et sted for metastatisk sygdom, der sikkert kan reseceres eller biopsieres for væv, der er tilstrækkeligt til TIL-høst

Trin II Inklusionskriterier:

• Patienter skal have målbart metastatisk melanom
• I stand til at tolerere højdosis cyclophosphamid, fludarabin og højdosis IL-2
• ECOG-ydelsesstatus på 0-1
• Patienter skal have hjernebilleddannelse ved MR, CT eller PET inden for 30 dage før lymfodepletion; patienter kan have asymptomatiske hjernelæsioner, der er =< 1 cm hver, læsioner, der er > 1 cm, der er blevet bestrålet og efter investigatorens opfattelse ikke længere repræsenterer aktiv sygdom, vil også blive tilladt
• En funktionel hjertetest (f.eks. stress løbebånd, stress thallium, multigated acquisition scan (MUGA), dobutamin ekkokardiogram) for at udelukke hjerteiskæmi inden for 4 måneder før lymfodepletion er påkrævet for alle patienter
• Lungefunktionstests (PFT'er) er påkrævet af alle patienter inden for 4 måneder før lymfodepletion; forceret ekspiratorisk volumen (FEV)1 og forceret vital kapacitet (FVC) skal være >= 65 % forudsagt, og diffusionslungekapaciteten for kulilte (DLCO) skal være >= 50 % forudsagt
• Patienter skal have deres tumor sendt til v-Raf murine sarkom viral onkogen homolog B1(BRAF) mutationsanalyse
• Patienter skal have tilstrækkelig TIL (mindst 40 x 10^6 celler på præ-ekspansionsstadiet)

Ekskluderingskriterier:

Trin I Ekskluderingskriterier:

• Mænd eller kvinder med reproduktionsevne, som ikke er villige til at bruge effektiv prævention eller afholdenhed i 4 måneder efter behandling
• Beregnet kreatininclearance (estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR]) < 60 ml/min; EGFR-værdier kan bestemmes ved enten ændring af diæt ved nyresygdom (MDRD) eller Cockcroft-Gault-ligning baseret på efterforskerens skøn
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) > 3 x øvre normalgrænse
• Total bilirubin > 2,0 mg/dl, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, hvis totale bilirubin ikke må overstige 3,0 mg/dl), vurderet af investigator for at være irreversibel
• FEV1 < 65 % forudsagt, FVC < 65 % af forudsagt, DLCO (korrigeret for hæmoglobin [Hgb]) < 50 % forudsagt); lungefunktionstest (PFT'er) inden for 4 måneder før samtykke til trin I vil være påkrævet for patienter med underliggende risikofaktorer såsom rygehistorie > 10 pakkeår eller en historie med allerede eksisterende symptomatisk lungesygdom (ikke inklusive melanommetastaser til lunge)

• Eksisterende kendte kardiovaskulære abnormiteter som defineret ved et af følgende:

  • Kongestiv hjertesvigt
  • Klinisk signifikant hypotension
  • Hjerteiskæmi eller symptomer på koronararteriesygdom
  • Tilstedeværelse af hjertearytmier på elektrokardiogram (EKG), der kræver lægemiddelbehandling
  • Udstødningsfraktion < 45 % (ekkokardiogram eller MUGA), selvom enhver patient med en udstødningsfraktion på mellem 45-49 % skal modtage klaring af en kardiolog for at være berettiget til trin II af forsøget
• Klinisk signifikante autoimmune lidelser eller tilstande af immunsuppression; patienter med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) eller humant immundefektvirus (HIV)-1-associeret kompleks eller kendt for at være HIV-antistof seropositive eller kendt for nylig at være polymerasekædereaktion (PCR)+ for hepatitis B eller C er ikke kvalificerede til denne undersøgelse; det alvorligt deprimerede eller ændrede immunsystem fundet hos disse patienter og muligheden for for tidlig død ville kompromittere undersøgelsens mål
• Patienter med aktiv systemisk infektion, der kræver intravenøs antibiotika
• Klinisk signifikant psykiatrisk sygdom, som efter PI'erens eller underforskerens (I) vurdering ville gøre immunterapi og dens potentielle følgesygdomme usikker eller overholdelse af procedurekrav usandsynlig

Trin II ekskluderingskriterier:

• Gravide kvinder, ammende mødre, mænd eller kvinder med reproduktionsevne, som ikke er villige til at bruge effektiv prævention eller afholdenhed; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage før indrejse; patienter af begge køn skal praktisere prævention under behandlingen og i fire måneder efter behandlingen
• Beregnet kreatininclearance (eGFR) < 60 ml/min; EGFR-værdier kan bestemmes af enten MDRD- eller Cockcroft-Gault-ligning baseret på efterforskerens skøn
• AST/ALT > 3 x øvre normalgrænse
• Total bilirubin > 2,0 mg/dl, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, hvis totale bilirubin ikke må overstige 3,0 mg/dl)
• Klinisk signifikant pulmonal dysfunktion (FEV1 < 65 % forudsagt eller FVC < 65 % af forudsagt, DLCO (korrigeret for Hgb) < 50 % forudsagt)

• Eksisterende kendte kardiovaskulære abnormiteter som defineret ved et af følgende:

  • Kongestiv hjertesvigt
  • Klinisk signifikant hypotension
  • Hjerteiskæmi eller symptomer på koronararteriesygdom
  • Tilstedeværelse af hjertearytmier på EKG, der kræver lægemiddelbehandling
  • Udstødningsfraktion < 45 %, selvom enhver patient med en udstødningsfraktion mellem 45-49 % skal modtage klaring af en kardiolog for at være berettiget til Trin II af dette forsøg
• Absolut neutrofiltal mindre end 1000/mm^3
• Blodpladetal mindre end 100.000/mm^3
• Hæmoglobin mindre end 10,0 g/dl
• Ubehandlede metastaser i centralnervesystemet, der enten er symptomatiske eller større end 1 cm på behandlingstidspunktet; læsioner, der er > 1 cm, og som er blevet bestrålet og efter PI eller sub-I's mening ikke længere repræsenterer aktiv sygdom, kan tillades
• Patienter med systemiske infektioner, der kræver aktiv behandling inden for 72 timer efter lymfodepletion
• Systemisk cancerterapi (standard eller eksperimentel), inklusive cytotoksisk kemoterapi eller IL-2, modtog mindre end 4 uger eller checkpoint-blokerende midler (f.eks. cytotoksisk T-lymfocytprotein [CTLA]-4 eller programmeret celledødsprotein [PD]1/PD -ligand [L]1-hæmmere) modtaget mindre end 6 uger før lymfodepletion, med undtagelse af målrettede behandlinger
• Kommercielt tilgængelige, molekylært målrettede behandlinger (f.eks. dabrafenib, trametinib, vemurafenib, imatinib) taget inden for 7 dage før lymfodepletion
• Klinisk signifikante autoimmune lidelser eller tilstande af immunsuppression; patienter med AIDS eller HIV-1-associeret kompleks eller kendt for HIV-antistof seropositive eller kendt for nylig at være PCR+ for hepatitis B- eller C-virus er ikke kvalificerede til denne undersøgelse; virologisk testning vil blive udført inden for 6 måneder efter T-celle-infusion; det alvorligt deprimerede eller ændrede immunsystem fundet hos disse patienter og muligheden for for tidlig død ville kompromittere undersøgelsens mål
• Forudgående behandling med systemiske steroider inden for 4 uger før lymfodepletion (bortset fra fysiologiske erstatningsdoser for binyrebarkinsufficiens, præmedicinering for kontrastallergi til scanninger og for lægemiddelfeber relateret til målrettet behandling)
• Enhver anden væsentlig medicinsk eller psykologisk tilstand, der ville gøre patienten uegnet til celleterapi efter PI's skøn