Tumor-infiltrerende lymfocytter etter kombinasjonskjemoterapi ved behandling av pasienter med metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

Trinn I Inkluderingskriterier:

• Stage IV melanom eller stadium III melanom som neppe vil bli kurert ved kirurgi
• I stand til å tolerere høydose cyklofosfamid, fludarabin og høydose IL-2
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
• Pasienter må ha magnetisk resonanstomografi (MRI), computertomografi (CT) eller positronemisjonstomografi (PET) av hjernen innen 2 måneder før samtykke dersom kjent historie med hjernemetastaser eller hvis det er klinisk indisert; hvis nye lesjoner er tilstede, bør hovedforsker (PI) eller utpekt ta en endelig avgjørelse angående påmelding
• Pasienter må ha et sted for metastatisk sykdom som trygt kan reseksjoneres eller biopsieres for vev som er tilstrekkelig for TIL-høsting

Trinn II inkluderingskriterier:

• Pasienter må ha målbart metastatisk melanom
• I stand til å tolerere høydose cyklofosfamid, fludarabin og høydose IL-2
• ECOG-ytelsesstatus på 0-1
• Pasienter må ha hjerneavbildning ved MR, CT eller PET innen 30 dager før lymfodeplesjon; Pasienter kan ha asymptomatiske hjernelesjoner som er =< 1 cm hver, lesjoner som er > 1 cm som er bestrålet og etter utforskerens oppfatning ikke lenger representerer aktiv sykdom vil også bli tillatt
• En funksjonell hjertetest (f.eks. stress tredemølle, stress thallium, multigated acquisition scan (MUGA), dobutamin ekkokardiogram) for å utelukke hjerteiskemi innen 4 måneder før lymfodeplesjon er nødvendig for alle pasienter
• Lungefunksjonstester (PFT) er påkrevd av alle pasienter innen 4 måneder før lymfodeplesjon; forsert ekspiratorisk volum (FEV)1 og forsert vitalkapasitet (FVC) må være >= 65 % predikert og diffusjonslungekapasitet for karbonmonoksid (DLCO) må være >= 50 % predikert
• Pasienter må få svulsten sendt for v-Raf murint sarkom viral onkogen homolog B1(BRAF) mutasjonsanalyse
• Pasienter må ha tilstrekkelig TIL (minst 40 x 10^6 celler på pre-ekspansjonsstadiet)

Ekskluderingskriterier:

Trinn I eksklusjonskriterier:

• Menn eller kvinner med reproduksjonsevne som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon eller avholdenhet i 4 måneder etter behandling
• Beregnet kreatininclearance (estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR]) < 60 ml/min; EGFR-verdier kan bestemmes ved enten Modifikasjon av diett ved nyresykdom (MDRD) eller Cockcroft-Gault-ligning basert på etterforskerens skjønn
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) > 3 x øvre normalgrense
• Total bilirubin > 2,0 mg/dl, unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom hvis totale bilirubin ikke må overstige 3,0 mg/dl) som av utforskeren anses å være irreversibelt
• FEV1 < 65 % predikert, FVC < 65 % av predikert, DLCO (korrigert for hemoglobin [Hgb]) < 50 % predikert); lungefunksjonstester (PFT) innen 4 måneder før samtykke for trinn I vil være nødvendig for pasienter med underliggende risikofaktorer som røykehistorie > 10 pakkeår, eller en historie med allerede eksisterende symptomatisk lungesykdom (ikke inkludert melanommetastaser til lunge)

• Eksisterende kjente kardiovaskulære abnormiteter som definert av ett av følgende:

  • Kongestiv hjertesvikt
  • Klinisk signifikant hypotensjon
  • Hjerteiskemi, eller symptomer på koronarsykdom
  • Tilstedeværelse av hjertearytmier på elektrokardiogram (EKG) som krever medikamentell behandling
  • Ejeksjonsfraksjon < 45 % (ekkokardiogram eller MUGA), selv om enhver pasient med en ejeksjonsfraksjon mellom 45-49 % må få klarering av en kardiolog for å være kvalifisert for trinn II av forsøket
• Klinisk signifikante autoimmune lidelser eller tilstander med immunsuppresjon; pasienter med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) eller humant immunsviktvirus (HIV)-1 assosiert kompleks eller kjent for å være HIV-antistoff seropositive eller kjent for å være nylig polymerasekjedereaksjon (PCR)+ for hepatitt B eller C er ikke kvalifisert for denne studien; det alvorlig deprimerte eller endrede immunsystemet funnet hos disse pasientene og muligheten for for tidlig død ville kompromittere studiemålene
• Pasienter med aktiv systemisk infeksjon som krever intravenøs antibiotika
• Klinisk signifikant psykiatrisk sykdom som etter PI eller underetterforsker (I) mener vil gjøre immunterapi og dens potensielle følgetilstander usikker eller overholdelse av prosedyrekrav usannsynlig

Trinn II eksklusjonskriterier:

• Gravide kvinner, ammende mødre, menn eller kvinner med reproduksjonsevne som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon eller avholdenhet; kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 14 dager før innreise; Pasienter av begge kjønn må praktisere prevensjon under behandlingen og i fire måneder etter behandlingen
• Beregnet kreatininclearance (eGFR) < 60 ml/min; EGFR-verdier kan bestemmes av enten MDRD- eller Cockcroft-Gault-ligningen basert på etterforskerens skjønn
• AST/ALT > 3 x øvre normalgrense
• Total bilirubin > 2,0 mg/dl, unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom hvis totale bilirubin ikke må overstige 3,0 mg/dl)
• Klinisk signifikant pulmonal dysfunksjon (FEV1 < 65 % predikert eller FVC < 65 % av predikert, DLCO (korrigert for Hgb) < 50 % predikert)

• Eksisterende kjente kardiovaskulære abnormiteter som definert av ett av følgende:

  • Kongestiv hjertesvikt
  • Klinisk signifikant hypotensjon
  • Hjerteiskemi, eller symptomer på koronarsykdom
  • Tilstedeværelse av hjertearytmier på EKG som krever medikamentell behandling
  • Ejeksjonsfraksjon < 45 %, selv om enhver pasient med en ejeksjonsfraksjon mellom 45-49 % må få klarering av en kardiolog for å være kvalifisert for trinn II i denne studien
• Absolutt nøytrofiltall mindre enn 1000/mm^3
• Blodplateantall mindre enn 100 000/mm^3
• Hemoglobin mindre enn 10,0 g/dl
• Ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet som enten er symptomatiske eller større enn 1 cm ved behandlingstidspunktet; lesjoner som er > 1 cm som har blitt bestrålt og etter PI eller sub-I ikke lenger representerer aktiv sykdom kan tillates
• Pasienter med systemiske infeksjoner som krever aktiv behandling innen 72 timer etter lymfodeplesjon
• Systemisk kreftbehandling (standard eller eksperimentell), inkludert cytotoksisk kjemoterapi eller IL-2, mottok mindre enn 4 uker eller sjekkpunktblokkerende midler (f.eks. cytotoksisk T-lymfocyttprotein [CTLA]-4 eller programmert celledødsprotein [PD]1/PD -ligand [L]1-hemmere) mottatt mindre enn 6 uker før lymfodeplesjon, med unntak av målrettede terapier
• Kommersielt tilgjengelige, molekylært målrettede terapier (f.eks. dabrafenib, trametinib, vemurafenib, imatinib) tatt innen 7 dager før lymfodeplesjon
• Klinisk signifikante autoimmune lidelser eller tilstander med immunsuppresjon; pasienter med AIDS eller HIV-1 assosiert kompleks eller kjent for HIV antistoff seropositive eller kjent for å være nylig PCR+ for hepatitt B eller C virus er ikke kvalifisert for denne studien; virologitesting vil bli utført innen 6 måneder etter infusjon av T-celler; det alvorlig deprimerte eller endrede immunsystemet funnet hos disse pasientene og muligheten for for tidlig død ville kompromittere studiemålene
• Tidligere behandling med systemiske steroider innen 4 uker før lymfodeplesjon (bortsett fra fysiologiske erstatningsdoser for binyrebarksvikt, premedisinering for kontrastallergi for skanning og for medikamentfeber relatert til målrettet behandling)
• Alle andre betydelige medisinske eller psykologiske tilstander som vil gjøre pasienten uegnet kandidat for celleterapi etter PIs skjønn