Linfocitos infiltrantes de tumores después de quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

Paso I Criterios de inclusión:

• Melanoma en estadio IV o melanoma en estadio III que es poco probable que se cure con cirugía
• Capaz de tolerar altas dosis de ciclofosfamida, fludarabina y altas dosis de IL-2
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Los pacientes deben tener una resonancia magnética nuclear (RMN), una tomografía computarizada (TC) o una tomografía por emisión de positrones (PET) del cerebro dentro de los 2 meses antes de dar su consentimiento si se conocen antecedentes de metástasis cerebral o si está clínicamente indicado; si hay lesiones nuevas, el investigador principal (PI) o la persona designada debe tomar la determinación final con respecto a la inscripción
• Los pacientes deben tener un sitio de enfermedad metastásica que se pueda resecar o biopsiar de manera segura para obtener tejido suficiente para la recolección de TIL

Criterios de inclusión del Paso II:

• Los pacientes deben tener melanoma metastásico medible.
• Capaz de tolerar altas dosis de ciclofosfamida, fludarabina y altas dosis de IL-2
• Estado funcional ECOG de 0-1
• Los pacientes deben tener imágenes cerebrales por resonancia magnética, tomografía computarizada o PET dentro de los 30 días anteriores al agotamiento de los linfocitos; los pacientes pueden tener lesiones cerebrales asintomáticas de ≤ 1 cm cada una, también se permitirán lesiones de > 1 cm que hayan sido irradiadas y que, en opinión del investigador, ya no representen una enfermedad activa
• Se requiere para todos los pacientes una prueba cardíaca funcional (p. ej., cinta ergométrica de esfuerzo, talio de esfuerzo, escaneo de adquisición multigated (MUGA), ecocardiograma con dobutamina) para descartar isquemia cardíaca dentro de los 4 meses previos al agotamiento de linfocitos
• Se requieren pruebas de función pulmonar (PFT, por sus siglas en inglés) de todos los pacientes dentro de los 4 meses anteriores al agotamiento de los linfocitos; el volumen espiratorio forzado (FEV)1 y la capacidad vital forzada (FVC) deben ser >= 65 % del valor previsto y la capacidad pulmonar de difusión para el monóxido de carbono (DLCO) debe ser >= 50 % del valor previsto
• Los pacientes deben enviar su tumor para el análisis mutacional del homólogo B1 (BRAF) del oncogén viral del sarcoma murino v-Raf
• Los pacientes deben tener una TIL adecuada (al menos 40 x 10^6 células en la etapa previa a la expansión)

Criterio de exclusión:

Paso I Criterios de Exclusión:

• Hombres o mujeres con capacidad reproductiva que no estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia durante 4 meses después del tratamiento
• Aclaramiento de creatinina calculado (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR]) < 60 ml/min; Los valores de EGFR se pueden determinar mediante la Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) o la ecuación de Cockcroft-Gault según el criterio del investigador.
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior de lo normal
• Bilirrubina total > 2,0 mg/dl, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert cuya bilirrubina total no debe exceder los 3,0 mg/dl) que el investigador considere irreversible
• FEV1 < 65 % del valor previsto, FVC < 65 % del valor previsto, DLCO (corregida por hemoglobina [Hgb]) < 50 % del valor previsto); Se requerirán pruebas de función pulmonar (PFT) dentro de los 4 meses anteriores al consentimiento para el Paso I para los pacientes con factores de riesgo subyacentes, como antecedentes de tabaquismo > 10 paquetes por año, o antecedentes de enfermedad pulmonar sintomática preexistente (sin incluir metástasis de melanoma en el pulmón)

• Anomalías cardiovasculares preexistentes conocidas definidas por cualquiera de los siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Hipotensión clínicamente significativa
  • Isquemia cardíaca o síntomas de enfermedad de las arterias coronarias
  • Presencia de arritmias cardíacas en el electrocardiograma (EKG) que requieren tratamiento farmacológico
  • Fracción de eyección < 45 % (ecocardiograma o MUGA), aunque cualquier paciente con una fracción de eyección entre 45-49 % debe recibir autorización de un cardiólogo para ser elegible para el Paso II del ensayo
• Trastornos autoinmunes clínicamente significativos o condiciones de inmunosupresión; los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o complejo asociado con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)-1 o que se sabe que son seropositivos para anticuerpos contra el VIH o que se sabe que recientemente dieron positivo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para hepatitis B o C no son elegibles para este estudio; el sistema inmunitario severamente deprimido o alterado que se encuentra en estos pacientes y la posibilidad de muerte prematura comprometerían los objetivos del estudio
• Pacientes con infección sistémica activa que requieran antibióticos intravenosos
• Enfermedad psiquiátrica clínicamente significativa que, en opinión del PI o subinvestigador (I), haría insegura la inmunoterapia y sus posibles secuelas o improbable el cumplimiento de los requisitos del procedimiento

Criterios de exclusión del Paso II:

• Mujeres embarazadas, madres lactantes, hombres o mujeres en edad reproductiva que no estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores a la entrada; los pacientes de ambos sexos deben practicar el control de la natalidad durante el tratamiento y durante los cuatro meses posteriores al tratamiento
• Aclaramiento de creatinina calculado (eGFR) < 60 ml/min; Los valores de EGFR se pueden determinar mediante MDRD o la ecuación de Cockcroft-Gault según el criterio del investigador.
• AST/ALT > 3 veces el límite superior de lo normal
• Bilirrubina total > 2,0 mg/dl, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert cuya bilirrubina total no debe superar los 3,0 mg/dl)
• Disfunción pulmonar clínicamente significativa (FEV1 < 65 % del valor teórico o FVC < 65 % del valor teórico, DLCO (corregida por Hgb) < 50 % del valor teórico)

• Anomalías cardiovasculares preexistentes conocidas definidas por cualquiera de los siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Hipotensión clínicamente significativa
  • Isquemia cardíaca o síntomas de enfermedad de las arterias coronarias
  • Presencia de arritmias cardíacas en el EKG que requieren tratamiento farmacológico
  • Fracción de eyección < 45 %, aunque cualquier paciente con una fracción de eyección entre 45-49 % debe recibir autorización de un cardiólogo para ser elegible para el Paso II de este ensayo
• Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1000/mm^3
• Recuento de plaquetas inferior a 100 000/mm^3
• Hemoglobina inferior a 10,0 g/dl
• Metástasis del sistema nervioso central no tratadas que son sintomáticas o mayores de 1 cm en el momento de la terapia; Se pueden permitir lesiones que sean > 1 cm que hayan sido irradiadas y que, en opinión del PI o sub-I, ya no representen una enfermedad activa.
• Pacientes con infecciones sistémicas que requieren terapia activa dentro de las 72 horas posteriores al agotamiento de los linfocitos
• La terapia contra el cáncer sistémico (estándar o experimental), incluida la quimioterapia citotóxica o IL-2, recibió menos de 4 semanas o agentes bloqueadores de puntos de control (p. ej., proteína de linfocitos T citotóxicos [CTLA]-4 o proteína de muerte celular programada [PD]1/PD -inhibidores del ligando [L]1) recibidos menos de 6 semanas antes de la depleción de linfocitos, con la excepción de las terapias dirigidas
• Terapias dirigidas molecularmente disponibles comercialmente (p. ej., dabrafenib, trametinib, vemurafenib, imatinib) tomadas dentro de los 7 días previos al agotamiento de linfocitos
• Trastornos autoinmunes clínicamente significativos o condiciones de inmunosupresión; los pacientes con SIDA o complejo asociado al VIH-1 o seropositivos para anticuerpos del VIH conocidos o que hayan sido recientemente PCR+ para el virus de la hepatitis B o C no son elegibles para este estudio; las pruebas de virología se realizarán dentro de los 6 meses posteriores a la infusión de células T; el sistema inmunitario severamente deprimido o alterado que se encuentra en estos pacientes y la posibilidad de muerte prematura comprometerían los objetivos del estudio
• Tratamiento previo con esteroides sistémicos dentro de las 4 semanas previas al agotamiento de los linfocitos (excepto las dosis de reemplazo fisiológico para la insuficiencia suprarrenal, la premedicación para las alergias al contraste para las exploraciones y la fiebre medicamentosa relacionada con la terapia dirigida)
• Cualquier otra condición médica o psicológica significativa que haría que el paciente no fuera un candidato adecuado para la terapia celular a discreción del PI