Tumörinfiltrerande lymfocyter efter kombinationskemoterapi vid behandling av patienter med metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

Steg I Inklusionskriterier:

• Steg IV melanom eller stadium III melanom som sannolikt inte kommer att botas genom kirurgi
• Kan tolerera högdos cyklofosfamid, fludarabin och högdos IL-2
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
• Patienter måste ha en magnetisk resonanstomografi (MRT), datortomografi (CT) eller positronemissionstomografi (PET) av hjärnan inom 2 månader innan samtycke om känd historia av hjärnmetastaser eller om det är kliniskt indicerat; om nya lesioner förekommer, bör huvudutredaren (PI) eller utsedd ta slutgiltigt beslut om inskrivning
• Patienterna måste ha ett ställe för metastaserande sjukdom som säkert kan resekeras eller biopsieras för vävnad som är tillräcklig för TIL-skörd

Steg II Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha mätbart metastaserande melanom
• Kan tolerera högdos cyklofosfamid, fludarabin och högdos IL-2
• ECOG-prestandastatus på 0-1
• Patienter måste genomgå hjärnavbildning genom MRT, CT eller PET inom 30 dagar före lymfodpletion; patienter kan ha asymtomatiska hjärnskador som är =< 1 cm vardera, lesioner som är > 1 cm som har bestrålats och enligt utredarens uppfattning inte längre representerar aktiv sjukdom kommer också att tillåtas
• Ett funktionellt hjärttest (t.ex. stresslöpband, stresstallium, multigated acquisition scan (MUGA), dobutamin ekokardiogram) för att utesluta hjärtischemi inom 4 månader före lymfodpletion krävs för alla patienter
• Lungfunktionstester (PFT) krävs av alla patienter inom 4 månader före lymfodpletion; forcerad utandningsvolym (FEV)1 och forcerad vitalkapacitet (FVC) måste vara >= 65 % förutsagd och diffusionslungkapaciteten för kolmonoxid (DLCO) måste vara >= 50 % förutspådd
• Patienter måste få sin tumör skickad för v-Raf murint sarkom viral onkogen homolog B1(BRAF) mutationsanalys
• Patienterna måste ha adekvat TIL (minst 40 x 10^6 celler i pre-expansionsstadiet)

Exklusions kriterier:

Steg I uteslutningskriterier:

• Män eller kvinnor med reproduktionsförmåga som är ovilliga att använda effektivt preventivmedel eller abstinens i 4 månader efter behandling
• Beräknat kreatininclearance (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR]) < 60 ml/min; EGFR-värden kan bestämmas antingen genom modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) eller Cockcroft-Gault-ekvationen baserat på utredarens bedömning
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) > 3 x övre normalgräns
• Totalt bilirubin > 2,0 mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom vars totala bilirubin inte får överstiga 3,0 mg/dl) som utredaren anser vara irreversibel
• FEV1 < 65 % förväntat, FVC < 65 % av förväntat, DLCO (korrigerat för hemoglobin [Hgb]) < 50 % förväntat); lungfunktionstester (PFT) inom 4 månader före samtycke för steg I kommer att krävas för patienter med underliggande riskfaktorer såsom rökanamnes > 10 packår, eller en historia av redan existerande symtomatisk lungsjukdom (inte inklusive melanommetastaser till lunga)

• Redan existerande kända kardiovaskulära abnormiteter som definieras av något av följande:

  • Hjärtsvikt
  • Kliniskt signifikant hypotoni
  • Hjärtischemi, eller symtom på kranskärlssjukdom
  • Förekomst av hjärtarytmier på elektrokardiogram (EKG) som kräver läkemedelsbehandling
  • Ejektionsfraktion < 45 % (ekokardiogram eller MUGA), även om alla patienter med en ejektionsfraktion mellan 45-49 % måste få godkännande av en kardiolog för att vara berättigade till steg II i studien
• Kliniskt signifikanta autoimmuna störningar eller tillstånd av immunsuppression; patienter med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) eller humant immunbristvirus (HIV)-1-associerat komplex eller kända för att vara HIV-antikroppsseropositiva eller kända för att vara nyligen polymeraskedjereaktioner (PCR)+ för hepatit B eller C är inte kvalificerade för denna studie; det svårt deprimerade eller förändrade immunförsvaret som finns hos dessa patienter och möjligheten till för tidig död skulle äventyra studiemålen
• Patienter med aktiv systemisk infektion som kräver intravenös antibiotika
• Kliniskt signifikant psykiatrisk sjukdom som, enligt PI:s eller underutredarens (I), skulle göra immunterapi och dess potentiella följdsjukdomar osäker eller efterlevnad av procedurkrav osannolikt

Steg II uteslutningskriterier:

• Gravida kvinnor, ammande mödrar, män eller kvinnor med reproduktionsförmåga som är ovilliga att använda effektiva preventivmedel eller abstinens; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar före inresan; patienter av båda könen måste utöva preventivmedel under behandlingen och i fyra månader efter behandlingen
• Beräknat kreatininclearance (eGFR) < 60 ml/min; EGFR-värden kan bestämmas med antingen MDRD- eller Cockcroft-Gault-ekvationen baserat på utredarens bedömning
• AST/ALT > 3 x övre normalgräns
• Totalt bilirubin > 2,0 mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom vars totala bilirubin inte får överstiga 3,0 mg/dl)
• Kliniskt signifikant pulmonell dysfunktion (FEV1 < 65 % förväntad eller FVC < 65 % av förväntad, DLCO (korrigerad för Hgb) < 50 % förväntad)

• Redan existerande kända kardiovaskulära abnormiteter som definieras av något av följande:

  • Hjärtsvikt
  • Kliniskt signifikant hypotoni
  • Hjärtischemi, eller symtom på kranskärlssjukdom
  • Förekomst av hjärtarytmier på EKG som kräver läkemedelsbehandling
  • Ejektionsfraktion < 45 %, även om alla patienter med en ejektionsfraktion mellan 45-49 % måste få godkännande av en kardiolog för att vara berättigad till steg II i denna studie
• Absolut neutrofilantal mindre än 1000/mm^3
• Trombocytantal mindre än 100 000/mm^3
• Hemoglobin mindre än 10,0 g/dl
• Obehandlade metastaser i centrala nervsystemet som är antingen symtomatiska eller större än 1 cm vid tidpunkten för terapin; lesioner som är > 1 cm som har bestrålats och enligt PI eller sub-I inte längre representerar aktiv sjukdom kan tillåtas
• Patienter med systemiska infektioner som kräver aktiv terapi inom 72 timmar efter lymfodpletion
• Systemisk cancerterapi (standard eller experimentell), inklusive cytotoxisk kemoterapi eller IL-2, fick mindre än 4 veckor eller checkpointblockerande medel (t.ex. cytotoxiskt T-lymfocytprotein [CTLA]-4 eller programmerat celldödsprotein [PD]1/PD -ligand [L]1-hämmare) fick mindre än 6 veckor före lymfodpletion, med undantag för riktade terapier
• Kommersiellt tillgängliga, molekylärt riktade terapier (t.ex. dabrafenib, trametinib, vemurafenib, imatinib) som tas inom 7 dagar före lymfodpletion
• Kliniskt signifikanta autoimmuna störningar eller tillstånd av immunsuppression; patienter med AIDS eller HIV-1-associerat komplex eller kända för att HIV-antikroppar är seropositiva eller som nyligen är kända för att vara PCR+ för hepatit B- eller C-virus är inte kvalificerade för denna studie; virologitestning kommer att göras inom 6 månader efter T-cellsinfusion; det svårt deprimerade eller förändrade immunförsvaret som finns hos dessa patienter och möjligheten till för tidig död skulle äventyra studiemålen
• Tidigare behandling med systemiska steroider inom 4 veckor före lymfodpletion (förutom fysiologiska ersättningsdoser för binjurebarksvikt, premedicinering för kontrastallergier för skanningar och för läkemedelsfeber relaterad till riktad terapi)
• Alla andra betydande medicinska eller psykologiska tillstånd som skulle göra patienten olämplig kandidat för cellterapi efter PI:s bedömning