Linfócitos Infiltrantes de Tumores Após Quimioterapia Combinada no Tratamento de Pacientes com Melanoma Metastático

Critério de inclusão:

Etapa I Critérios de inclusão:

• Melanoma de estágio IV ou melanoma de estágio III que provavelmente não será curado por cirurgia
• Capaz de tolerar altas doses de ciclofosfamida, fludarabina e altas doses de IL-2
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Os pacientes devem ter uma ressonância magnética (MRI), tomografia computadorizada (TC) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) do cérebro dentro de 2 meses antes de consentir se história conhecida de metástase cerebral ou se clinicamente indicado; se novas lesões estiverem presentes, o investigador principal (PI) ou designado deve fazer a determinação final sobre a inscrição
• Os pacientes devem ter um local de doença metastática que possa ser ressecado com segurança ou biopsiado para tecido suficiente para colheita de TIL

Critérios de inclusão da Etapa II:

• Os pacientes devem ter melanoma metastático mensurável
• Capaz de tolerar altas doses de ciclofosfamida, fludarabina e altas doses de IL-2
• Status de desempenho ECOG de 0-1
• Os pacientes devem ter imagem cerebral por ressonância magnética, tomografia computadorizada ou PET dentro de 30 dias antes da linfodepleção; pacientes podem ter lesões cerebrais assintomáticas =< 1 cm cada, lesões > 1 cm que foram irradiadas e na opinião do investigador não representam mais doença ativa também serão permitidas
• Um teste cardíaco funcional (por exemplo, esteira de estresse, tálio de estresse, varredura de aquisição multigatada (MUGA), ecocardiograma com dobutamina) para descartar isquemia cardíaca dentro de 4 meses antes da linfodepleção é necessário para todos os pacientes
• Testes de função pulmonar (PFTs) são exigidos de todos os pacientes dentro de 4 meses antes da linfodepleção; o volume expiratório forçado (FEV)1 e a capacidade vital forçada (FVC) devem ser >= 65% previstos e a capacidade pulmonar de difusão para monóxido de carbono (DLCO) deve ser >= 50% previsto
• Os pacientes devem ter seu tumor enviado para análise mutacional do homólogo do oncogene viral B1 (BRAF) do sarcoma murino v-Raf
• Os pacientes devem ter TIL adequado (pelo menos 40 x 10^6 células no estágio de pré-expansão)

Critério de exclusão:

Critérios de Exclusão da Etapa I:

• Homens ou mulheres com capacidade reprodutiva que não desejam usar contracepção eficaz ou abstinência por 4 meses após o tratamento
• Depuração de creatinina calculada (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR]) < 60 ml/min; Os valores de EGFR podem ser determinados pela Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) ou pela equação de Cockcroft-Gault com base no critério do investigador
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) > 3 x limite superior do normal
• Bilirrubina total > 2,0 mg/dl, exceto em pacientes com síndrome de Gilbert cuja bilirrubina total não deve exceder 3,0 mg/dl) considerada irreversível pelo investigador
• VEF1 < 65% do previsto, CVF < 65% do previsto, DLCO (corrigida para hemoglobina [Hgb]) < 50% do previsto); testes de função pulmonar (PFTs) dentro de 4 meses antes do consentimento para a Etapa I serão necessários para pacientes com fatores de risco subjacentes, como histórico de tabagismo > 10 anos-maço ou histórico de doença pulmonar sintomática pré-existente (não incluindo metástases de melanoma para o pulmão)

• Anormalidades cardiovasculares conhecidas pré-existentes, definidas por qualquer um dos seguintes:

  • Insuficiência cardíaca congestiva
  • Hipotensão clinicamente significativa
  • Isquemia cardíaca ou sintomas de doença arterial coronariana
  • Presença de arritmias cardíacas no eletrocardiograma (ECG) que requerem terapia medicamentosa
  • Fração de ejeção < 45% (ecocardiograma ou MUGA), embora qualquer paciente com fração de ejeção entre 45-49% deva receber autorização de um cardiologista para ser elegível para a Etapa II do estudo
• Distúrbios autoimunes clinicamente significativos ou condições de imunossupressão; pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou complexo associado ao vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1 ou sabidamente soropositivos para anticorpos do HIV ou recentemente com reação em cadeia da polimerase (PCR)+ para hepatite B ou C não são elegíveis para este estudo; o sistema imunológico gravemente deprimido ou alterado encontrado nesses pacientes e a possibilidade de morte prematura comprometeriam os objetivos do estudo
• Pacientes com infecção sistêmica ativa que necessitam de antibióticos intravenosos
• Doença psiquiátrica clinicamente significativa que, na opinião do PI ou subinvestigador (I), tornaria a imunoterapia e suas possíveis sequelas inseguras ou a conformidade com os requisitos do procedimento improvável

Critérios de Exclusão da Etapa II:

• Mulheres grávidas, lactantes, homens ou mulheres com capacidade reprodutiva que não desejam usar métodos contraceptivos eficazes ou abstinência; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo nos 14 dias anteriores à entrada; pacientes de ambos os sexos devem praticar controle de natalidade durante o tratamento e por quatro meses após o tratamento
• Depuração de creatinina calculada (eGFR) < 60 ml/min; Os valores de EGFR podem ser determinados por MDRD ou equação de Cockcroft-Gault com base no critério do investigador
• AST/ALT > 3 x limite superior do normal
• Bilirrubina total > 2,0 mg/dl, exceto em pacientes com síndrome de Gilbert cuja bilirrubina total não deve exceder 3,0 mg/dl)
• Disfunção pulmonar clinicamente significativa (VEF1 < 65% do previsto ou CVF < 65% do previsto, DLCO (corrigida para Hgb) < 50% do previsto)

• Anormalidades cardiovasculares conhecidas pré-existentes, definidas por qualquer um dos seguintes:

  • Insuficiência cardíaca congestiva
  • Hipotensão clinicamente significativa
  • Isquemia cardíaca ou sintomas de doença arterial coronariana
  • Presença de arritmias cardíacas no ECG que requerem terapia medicamentosa
  • Fração de ejeção < 45%, embora qualquer paciente com fração de ejeção entre 45-49% deva receber liberação de um cardiologista para ser elegível para a Etapa II deste estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1000/mm^3
• Contagem de plaquetas inferior a 100.000/mm^3
• Hemoglobina inferior a 10,0 g/dl
• Metástases do sistema nervoso central não tratadas que são sintomáticas ou maiores que 1 cm no momento da terapia; lesões > 1cm que foram irradiadas e na opinião do PI ou sub-I não representam mais doença ativa podem ser permitidas
• Pacientes com infecções sistêmicas que requerem terapia ativa dentro de 72 horas após a linfodepleção
• Terapia de câncer sistêmico (padrão ou experimental), incluindo quimioterapia citotóxica ou IL-2, recebeu menos de 4 semanas ou agentes bloqueadores de checkpoint (por exemplo, proteína de linfócito T citotóxico [CTLA]-4 ou proteína de morte celular programada [PD]1/PD -ligandos [L]1 inibidores) receberam menos de 6 semanas antes da linfodepleção, com exceção de terapias direcionadas
• Terapias molecularmente direcionadas disponíveis comercialmente (por exemplo, dabrafenibe, trametinibe, vemurafenibe, imatinibe) tomadas até 7 dias antes da linfodepleção
• Distúrbios autoimunes clinicamente significativos ou condições de imunossupressão; pacientes com AIDS ou complexo associado ao HIV-1 ou soropositivos para anticorpos do HIV ou recentemente PCR+ para o vírus da hepatite B ou C não são elegíveis para este estudo; o teste de virologia será feito dentro de 6 meses após a infusão de células T; o sistema imunológico gravemente deprimido ou alterado encontrado nesses pacientes e a possibilidade de morte prematura comprometeriam os objetivos do estudo
• Tratamento prévio com esteróides sistêmicos dentro de 4 semanas antes da linfodepleção (exceto para doses de reposição fisiológica para insuficiência adrenal, pré-medicação para alergias ao contraste para exames e para febre medicamentosa relacionada à terapia direcionada)
• Quaisquer outras condições médicas ou psicológicas significativas que tornem o paciente candidato inadequado para terapia celular a critério do PI