Tumorinfiltrierende Lymphozyten nach Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem Melanom

Einschlusskriterien:

Schritt I Einschlusskriterien:

• Melanom im Stadium IV oder Stadium III, bei dem es unwahrscheinlich ist, dass es durch eine Operation geheilt wird
• Kann hochdosiertes Cyclophosphamid, Fludarabin und hochdosiertes IL-2 vertragen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Patienten müssen sich innerhalb von 2 Monaten vor der Einwilligung einer Magnetresonanztomographie (MRT), Computertomographie (CT) oder Positronenemissionstomographie (PET) des Gehirns unterziehen, wenn eine bekannte Vorgeschichte von Hirnmetastasen vorliegt oder wenn klinisch indiziert; Wenn neue Läsionen vorhanden sind, sollte der Hauptprüfarzt (PI) oder der Beauftragte die endgültige Entscheidung über die Aufnahme treffen
• Die Patienten müssen eine Stelle mit metastasierter Erkrankung haben, die sicher reseziert oder biopsiert werden kann, um Gewebe zu erhalten, das für die TIL-Entnahme ausreicht

Schritt II Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen messbares metastasierendes Melanom haben
• Kann hochdosiertes Cyclophosphamid, Fludarabin und hochdosiertes IL-2 vertragen
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1
• Bei den Patienten muss innerhalb von 30 Tagen vor der Lymphodepletion eine Bildgebung des Gehirns durch MRT, CT oder PET durchgeführt werden. Patienten können asymptomatische Hirnläsionen haben, die jeweils =< 1 cm groß sind, Läsionen, die > 1 cm groß sind und bestrahlt wurden und nach Ansicht des Prüfarztes keine aktive Krankheit mehr darstellen, sind ebenfalls zulässig
• Ein funktioneller Herztest (z. B. Stress-Laufband, Stress-Thallium, Multigated Acquisition Scan (MUGA), Dobutamin-Echokardiogramm) zum Ausschluss einer kardialen Ischämie innerhalb von 4 Monaten vor der Lymphodepletion ist bei allen Patienten erforderlich
• Lungenfunktionstests (PFTs) sind bei allen Patienten innerhalb von 4 Monaten vor der Lymphodepletion erforderlich; Forciertes Exspirationsvolumen (FEV)1 und forcierte Vitalkapazität (FVC) müssen >= 65 % des Sollwerts und die Diffusionslungenkapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) >= 50 % des Sollwerts sein
• Der Tumor der Patienten muss zur v-Raf-Mutationsanalyse des viralen Onkogen-Homologs B1 (BRAF) des murinen Sarkoms eingeschickt werden
• Die Patienten müssen eine ausreichende TIL haben (mindestens 40 x 10^6 Zellen im Stadium vor der Expansion)

Ausschlusskriterien:

Schritt I Ausschlusskriterien:

• Gebärfähige Männer oder Frauen, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder für 4 Monate nach der Behandlung abstinent zu sein
• Berechnete Kreatinin-Clearance (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]) < 60 ml/min; Die EGFR-Werte können nach Ermessen des Prüfarztes entweder durch die Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) oder die Cockcroft-Gault-Gleichung bestimmt werden
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3 x Obergrenze des Normalwerts
• Gesamtbilirubin > 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin 3,0 mg/dl nicht überschreiten darf) vom Prüfarzt als irreversibel erachtet
• FEV1 < 65 % des Sollwerts, FVC < 65 % des Sollwerts, DLCO (korrigiert für Hämoglobin [Hgb]) < 50 % des Sollwerts); Lungenfunktionstests (PFTs) innerhalb von 4 Monaten vor der Zustimmung zu Schritt I werden für Patienten mit zugrunde liegenden Risikofaktoren wie Rauchergeschichte > 10 Packungsjahre oder einer Vorgeschichte einer vorbestehenden symptomatischen Lungenerkrankung (ohne Melanommetastasen in die Lunge)

• Vorbestehende bekannte kardiovaskuläre Anomalien im Sinne einer der folgenden Definitionen:

  • Herzinsuffizienz
  • Klinisch signifikante Hypotonie
  • Herzischämie oder Symptome einer koronaren Herzkrankheit
  • Vorhandensein von Herzrhythmusstörungen im Elektrokardiogramm (EKG), die eine medikamentöse Therapie erfordern
  • Ejektionsfraktion < 45 % (Echokardiogramm oder MUGA), obwohl jeder Patient mit einer Ejektionsfraktion zwischen 45 und 49 % die Genehmigung eines Kardiologen erhalten muss, um für Stufe II der Studie in Frage zu kommen
• Klinisch signifikante Autoimmunerkrankungen oder Zustände der Immunsuppression; Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) oder mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)-1 assoziiertem Komplex oder bekanntermaßen HIV-Antikörper-seropositiv oder bekanntermaßen kürzlich Polymerase-Kettenreaktion (PCR)+ für Hepatitis B oder C sind nicht für diese Studie geeignet; das schwer geschwächte oder veränderte Immunsystem dieser Patienten und die Möglichkeit eines vorzeitigen Todes würden die Studienziele gefährden
• Patienten mit aktiver systemischer Infektion, die intravenöse Antibiotika benötigen
• Klinisch signifikante psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des PI oder Unterprüfers (I) die Immuntherapie und ihre möglichen Folgen unsicher oder die Einhaltung der Verfahrensanforderungen unwahrscheinlich machen würde

Schritt II Ausschlusskriterien:

• Schwangere Frauen, stillende Mütter, gebärfähige Männer oder Frauen, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder abstinent zu sein; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Einreise einen negativen Schwangerschaftstest haben; Patienten beiderlei Geschlechts müssen während der Behandlung und für vier Monate nach der Behandlung eine Empfängnisverhütung praktizieren
• Berechnete Kreatinin-Clearance (eGFR) < 60 ml/min; Die EGFR-Werte können nach Ermessen des Prüfarztes entweder mit der MDRD- oder der Cockcroft-Gault-Gleichung bestimmt werden
• AST/ALT > 3 x Obergrenze des Normalwerts
• Gesamtbilirubin > 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin 3,0 mg/dl nicht überschreiten darf)
• Klinisch signifikante Lungenfunktionsstörung (FEV1 < 65 % des Sollwerts oder FVC < 65 % des Sollwerts, DLCO (korrigiert für Hgb) < 50 % des Sollwerts)

• Vorbestehende bekannte kardiovaskuläre Anomalien im Sinne einer der folgenden Definitionen:

  • Herzinsuffizienz
  • Klinisch signifikante Hypotonie
  • Herzischämie oder Symptome einer koronaren Herzkrankheit
  • Vorhandensein von Herzrhythmusstörungen im EKG, die eine medikamentöse Therapie erfordern
  • Ejektionsfraktion < 45 %, obwohl jeder Patient mit einer Ejektionsfraktion zwischen 45-49 % die Genehmigung eines Kardiologen erhalten muss, um für Stufe II dieser Studie in Frage zu kommen
• Absolute Neutrophilenzahl unter 1000/mm^3
• Thrombozytenzahl unter 100.000/mm^3
• Hämoglobin unter 10,0 g/dl
• Unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems, die zum Zeitpunkt der Therapie entweder symptomatisch oder größer als 1 cm sind; Läsionen > 1 cm, die bestrahlt wurden und nach Meinung des PI oder Sub-I keine aktive Krankheit mehr darstellen, können zugelassen werden
• Patienten mit systemischen Infektionen, die eine aktive Therapie innerhalb von 72 Stunden nach Lymphodepletion erfordern
• Systemische Krebstherapie (Standard oder experimentell), einschließlich zytotoxischer Chemotherapie oder IL-2, erhielt weniger als 4 Wochen oder Checkpoint-Blocker (z. B. zytotoxisches T-Lymphozyten-Protein [CTLA]-4 oder programmiertes Zelltodprotein [PD]1/PD). -Liganden [L]1-Inhibitoren), die weniger als 6 Wochen vor der Lymphodepletion erhalten wurden, mit Ausnahme zielgerichteter Therapien
• Kommerziell erhältliche, molekular zielgerichtete Therapien (z. B. Dabrafenib, Trametinib, Vemurafenib, Imatinib), die innerhalb von 7 Tagen vor Lymphdepletion eingenommen werden
• Klinisch signifikante Autoimmunerkrankungen oder Zustände der Immunsuppression; Patienten mit AIDS oder HIV-1-assoziiertem Komplex oder bekanntermaßen HIV-Antikörper-seropositiv oder bekanntermaßen kürzlich PCR-positiv für das Hepatitis-B- oder -C-Virus, sind für diese Studie nicht geeignet; Virologische Tests werden innerhalb von 6 Monaten nach der T-Zell-Infusion durchgeführt; das schwer geschwächte oder veränderte Immunsystem dieser Patienten und die Möglichkeit eines vorzeitigen Todes würden die Studienziele gefährden
• Vorbehandlung mit systemischen Steroiden innerhalb von 4 Wochen vor Lymphödem (außer bei physiologischen Ersatzdosen bei Nebenniereninsuffizienz, Prämedikation bei Kontrastmittelallergien für Scans und bei Arzneimittelfieber im Zusammenhang mit einer zielgerichteten Therapie)
• Alle anderen signifikanten medizinischen oder psychologischen Zustände, die den Patienten nach Ermessen des PI zu einem ungeeigneten Kandidaten für die Zelltherapie machen würden