Limfocyty naciekające guz po chemioterapii skojarzonej w leczeniu chorych na czerniaka z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

Krok I Kryteria włączenia:

• Czerniak stopnia IV lub czerniak stopnia III, którego wyleczenie chirurgiczne jest mało prawdopodobne
• Toleruje wysokie dawki cyklofosfamidu, fludarabiny i wysokich dawek IL-2
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacjenci muszą mieć rezonans magnetyczny (MRI), tomografię komputerową (CT) lub pozytonową tomografię emisyjną (PET) mózgu w ciągu 2 miesięcy przed wyrażeniem zgody, jeśli znana jest historia przerzutów do mózgu lub jeśli istnieją wskazania kliniczne; jeśli obecne są nowe zmiany, główny badacz (PI) lub osoba wyznaczona powinna podjąć ostateczną decyzję dotyczącą rekrutacji
• Pacjenci muszą mieć miejsce przerzutów, które można bezpiecznie wyciąć lub poddać biopsji w celu uzyskania tkanki wystarczającej do pobrania TIL

Krok II Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć mierzalne przerzuty czerniaka
• Toleruje wysokie dawki cyklofosfamidu, fludarabiny i wysokich dawek IL-2
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Pacjenci muszą mieć obrazowanie mózgu za pomocą MRI, CT lub PET w ciągu 30 dni przed limfodeplecją; pacjenci mogą mieć bezobjawowe zmiany w mózgu o wielkości =< 1 cm każda, zmiany o wielkości > 1 cm, które zostały napromieniowane i w opinii badacza nie reprezentują już aktywnej choroby, będą również dozwolone
• U wszystkich pacjentów wymagane jest funkcjonalne badanie serca (np. bieżnia wysiłkowa, tal wysiłkowy, MUGA, echokardiogram dobutaminowy) w celu wykluczenia niedokrwienia mięśnia sercowego w ciągu 4 miesięcy przed limfodeplecją
• Testy czynnościowe płuc (PFT) są wymagane u wszystkich pacjentów w ciągu 4 miesięcy przed limfodeplecją; natężona objętość wydechowa (FEV)1 i natężona pojemność życiowa (FVC) muszą być >= 65% wartości należnej, a pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) musi być >= 50% wartości należnej
• Nowotwór pacjentów musi zostać wysłany do analizy mutacji v-Raf mysiego mięsaka wirusowego homologu onkogenu B1 (BRAF)
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią TIL (co najmniej 40 x 10^6 komórek na etapie przed namnażaniem)

Kryteria wyłączenia:

Krok I Kryteria wykluczenia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji lub abstynencji przez 4 miesiące po leczeniu
• Obliczony klirens kreatyniny (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR]) < 60 ml/min; Wartości EGFR można określić za pomocą modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD) lub równania Cockcrofta-Gaulta na podstawie uznania badacza
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) > 3 x górna granica normy
• bilirubina całkowita > 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej nie może przekraczać 3,0 mg/dl) uznane przez badacza za nieodwracalne
• FEV1 < 65% wartości należnej, FVC < 65% wartości należnej, DLCO (z uwzględnieniem hemoglobiny [Hgb]) < 50% wartości należnej); testy czynnościowe płuc (PFT) w ciągu 4 miesięcy przed wyrażeniem zgody na Etap I będą wymagane w przypadku pacjentów z podstawowymi czynnikami ryzyka, takimi jak historia palenia tytoniu > 10 paczkolat lub wcześniejsza objawowa choroba płuc w wywiadzie (z wyłączeniem przerzutów czerniaka do płuco)

• Istniejące wcześniej znane nieprawidłowości sercowo-naczyniowe określone przez jedno z poniższych kryteriów:

  • Zastoinowa niewydolność serca
  • Klinicznie istotne niedociśnienie
  • Niedokrwienie serca lub objawy choroby wieńcowej
  • Obecność zaburzeń rytmu serca w elektrokardiogramie (EKG) wymagających farmakoterapii
  • Frakcja wyrzutowa < 45% (echokardiogram lub MUGA), chociaż każdy pacjent z frakcją wyrzutową między 45-49% musi uzyskać zgodę kardiologa, aby kwalifikować się do etapu II badania
• Klinicznie istotne zaburzenia autoimmunologiczne lub stany immunosupresji; pacjenci z zespołem nabytego upośledzenia odporności (AIDS) lub zespołem związanym z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)-1 lub seropozytywni na obecność przeciwciał przeciwko HIV lub niedawno przebytą reakcję łańcuchową polimerazy (PCR)+ na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C nie kwalifikują się do tego badania; poważnie obniżony lub zmieniony układ odpornościowy stwierdzony u tych pacjentów oraz możliwość przedwczesnej śmierci zagroziłyby celom badania
• Pacjenci z czynnym zakażeniem ogólnoustrojowym wymagającym dożylnego podawania antybiotyków
• Klinicznie istotna choroba psychiczna, która w opinii PI lub badacza podrzędnego (I) sprawiłaby, że immunoterapia i jej potencjalne następstwa byłyby niebezpieczne lub spełnienie wymogów proceduralnych byłoby mało prawdopodobne

Krok II Kryteria wykluczenia:

• Kobiety w ciąży, matki karmiące, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji lub abstynencji; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed wjazdem; pacjenci obojga płci muszą stosować antykoncepcję podczas leczenia i przez cztery miesiące po jego zakończeniu
• Obliczony klirens kreatyniny (eGFR) < 60 ml/min; Wartości EGFR można określić za pomocą równania MDRD lub Cockcrofta-Gaulta, w zależności od uznania badacza
• AST/ALT > 3 x górna granica normy
• bilirubina całkowita > 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej nie może przekraczać 3,0 mg/dl)
• Klinicznie istotna dysfunkcja płuc (FEV1 < 65% wartości należnej lub FVC < 65% wartości należnej, DLCO (z uwzględnieniem Hgb) < 50% wartości należnej)

• Istniejące wcześniej znane nieprawidłowości sercowo-naczyniowe określone przez jedno z poniższych kryteriów:

  • Zastoinowa niewydolność serca
  • Klinicznie istotne niedociśnienie
  • Niedokrwienie serca lub objawy choroby wieńcowej
  • Obecność zaburzeń rytmu serca w EKG wymagających farmakoterapii
  • Frakcja wyrzutowa < 45%, chociaż każdy pacjent z frakcją wyrzutową między 45-49% musi uzyskać zgodę kardiologa, aby kwalifikować się do etapu II tego badania
• Bezwzględna liczba neutrofili poniżej 1000/mm^3
• Liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm^3
• Hemoglobina poniżej 10,0 g/dl
• Nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, które są objawowe lub większe niż 1 cm w czasie leczenia; zmiany > 1 cm, które zostały napromieniowane i w opinii PI lub sub-I nie reprezentują już aktywnej choroby, mogą zostać dopuszczone
• Pacjenci z infekcjami ogólnoustrojowymi wymagającymi aktywnego leczenia w ciągu 72 godzin od limfodeplecji
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (standardowa lub eksperymentalna), w tym chemioterapia cytotoksyczna lub IL-2, przyjmowana krócej niż 4 tygodnie lub środki blokujące punkty kontrolne (np. cytotoksyczne białko limfocytów T [CTLA]-4 lub białko programowanej śmierci komórkowej [PD]1/PD inhibitory -ligandu [L]1) otrzymywane mniej niż 6 tygodni przed limfodeplecją, z wyjątkiem terapii celowanych
• Dostępne na rynku terapie ukierunkowane molekularnie (np. dabrafenib, trametynib, wemurafenib, imatynib) przyjmowane w ciągu 7 dni przed limfodeplecją
• Klinicznie istotne zaburzenia autoimmunologiczne lub stany immunosupresji; do tego badania nie kwalifikują się pacjenci z AIDS lub zespołem związanym z HIV-1 lub seropozytywni z przeciwciałami przeciwko HIV lub niedawno przebyty PCR+ w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B lub C; badania wirusologiczne zostaną wykonane w ciągu 6 miesięcy od infuzji limfocytów T; poważnie obniżony lub zmieniony układ odpornościowy stwierdzony u tych pacjentów oraz możliwość przedwczesnej śmierci zagroziłyby celom badania
• Wcześniejsze leczenie sterydami ogólnoustrojowymi w ciągu 4 tygodni przed limfodeplecją (z wyjątkiem fizjologicznych dawek zastępczych w przypadku niewydolności kory nadnerczy, premedykacji w przypadku alergii na kontrast do badań obrazowych i gorączki polekowej związanej z terapią celowaną)
• Wszelkie inne istotne warunki medyczne lub psychologiczne, które uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim kandydatem do terapii komórkowej według uznania PI