Lymfocyty infiltrující nádory po kombinované chemoterapii při léčbě pacientů s metastatickým melanomem

Kritéria pro zařazení:

Krok I Kritéria zahrnutí:

• Melanom stadia IV nebo melanom stadia III, u kterého je nepravděpodobné, že bude vyléčen chirurgicky
• Je schopen tolerovat vysoké dávky cyklofosfamidu, fludarabinu a vysoké dávky IL-2
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacienti musí podstoupit vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI), počítačovou tomografii (CT) nebo pozitronovou emisní tomografii (PET) mozku do 2 měsíců před souhlasem, pokud je známa mozková metastáza v anamnéze nebo pokud je to klinicky indikováno; pokud jsou přítomny nové léze, hlavní zkoušející (PI) nebo pověřená osoba by měli učinit konečné rozhodnutí ohledně zařazení
• Pacienti musí mít místo metastatického onemocnění, které lze bezpečně resekovat nebo biopsii získat na tkáň dostatečnou pro odběr TIL

Krok II Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít měřitelný metastatický melanom
• Je schopen tolerovat vysoké dávky cyklofosfamidu, fludarabinu a vysoké dávky IL-2
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Pacienti musí mít zobrazení mozku pomocí MRI, CT nebo PET během 30 dnů před lymfodeplecí; pacienti mohou mít asymptomatické mozkové léze, které jsou =< 1 cm každá, povoleny budou také léze o velikosti > 1 cm, které byly ozářeny a podle názoru zkoušejícího již nepředstavují aktivní onemocnění
• U všech pacientů je vyžadován funkční srdeční test (např. zátěžový běžecký pás, zátěžové thalium, multigated Acquisition scan (MUGA), dobutaminový echokardiogram) k vyloučení srdeční ischemie během 4 měsíců před lymfodeplecí.
• Testy funkce plic (PFT) jsou vyžadovány u všech pacientů během 4 měsíců před lymfodeplecí; usilovný výdechový objem (FEV)1 a usilovná vitální kapacita (FVC) musí být >= 65 % predikce a difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) musí být >= 50 % předpovězena
• Pacientům musí být jejich nádor odeslán na mutační analýzu homologu B1 (BRAF) virového sarkomu myšího sarkomu
• Pacienti musí mít adekvátní TIL (alespoň 40 x 10^6 buněk v pre-expanzní fázi)

Kritéria vyloučení:

Krok I Kritéria vyloučení:

• Muži nebo ženy s reprodukční schopností, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci nebo abstinovat po dobu 4 měsíců po léčbě
• Vypočtená clearance kreatininu (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR]) < 60 ml/min; Hodnoty EGFR mohou být stanoveny buď modifikací diety při onemocnění ledvin (MDRD) nebo rovnicí Cockcroft-Gault na základě uvážení výzkumníka
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) > 3 x horní hranice normy
• Celkový bilirubin > 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, jejichž celkový bilirubin nesmí překročit 3,0 mg/dl), které zkoušející považuje za nevratné
• FEV1 < 65 % předpokládané hodnoty, FVC < 65 % předpokládané hodnoty, DLCO (upravené na hemoglobin [Hgb]) < 50 % předpokládané hodnoty); plicní funkční testy (PFT) do 4 měsíců před udělením souhlasu pro krok I budou vyžadovány u pacientů se základními rizikovými faktory, jako je anamnéza kouření > 10 let balení nebo anamnéza preexistujícího symptomatického plicního onemocnění (nezahrnuje metastázy melanomu do plíce)

• Preexistující známé kardiovaskulární abnormality definované kterýmkoli z následujících:

  • Městnavé srdeční selhání
  • Klinicky významná hypotenze
  • Srdeční ischemie nebo příznaky onemocnění koronárních tepen
  • Přítomnost srdečních arytmií na elektrokardiogramu (EKG) vyžadující medikamentózní terapii
  • Ejekční frakce < 45 % (echokardiogram nebo MUGA), ačkoli každý pacient s ejekční frakcí mezi 45–49 % musí podstoupit clearance kardiologa, aby byl způsobilý pro Krok II studie
• Klinicky významné autoimunitní poruchy nebo stavy imunosuprese; pacienti se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo komplexem souvisejícím s virem lidské imunodeficience (HIV)-1 nebo se známou séropozitivitou protilátek proti HIV nebo s nedávnou polymerázovou řetězovou reakcí (PCR)+ pro hepatitidu B nebo C nejsou způsobilí pro tuto studii; těžce snížený nebo změněný imunitní systém zjištěný u těchto pacientů a možnost předčasné smrti by ohrozily cíle studie
• Pacienti s aktivní systémovou infekcí vyžadující intravenózní antibiotika
• Klinicky významné psychiatrické onemocnění, které by podle názoru PI nebo dílčího zkoušejícího (I) učinilo imunoterapii a její potenciální následky nebezpečnou nebo by splnění procedurálních požadavků bylo nepravděpodobné

Krok II Kritéria vyloučení:

• Těhotné ženy, kojící matky, muži nebo ženy s reprodukční schopností, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci nebo abstinovat; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů před vstupem; pacientky obou pohlaví musí během léčby a čtyři měsíce po léčbě používat antikoncepci
• Vypočtená clearance kreatininu (eGFR) < 60 ml/min; Hodnoty EGFR mohou být stanoveny buď pomocí MDRD nebo Cockcroft-Gaultovy rovnice na základě uvážení vyšetřovatele
• AST/ALT > 3 x horní hranice normálu
• Celkový bilirubin > 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, jejichž celkový bilirubin nesmí překročit 3,0 mg/dl)
• Klinicky významná plicní dysfunkce (FEV1 < 65 % předpokládané hodnoty nebo FVC < 65 % předpokládané hodnoty, DLCO (korigováno na Hgb) < 50 % předpokládané hodnoty)

• Preexistující známé kardiovaskulární abnormality definované kterýmkoli z následujících:

  • Městnavé srdeční selhání
  • Klinicky významná hypotenze
  • Srdeční ischemie nebo příznaky onemocnění koronárních tepen
  • Přítomnost srdečních arytmií na EKG vyžadujících medikamentózní terapii
  • Ejekční frakce < 45 %, ačkoli každý pacient s ejekční frakcí mezi 45-49 % musí projít clearance kardiologem, aby byl způsobilý pro krok II této studie
• Absolutní počet neutrofilů nižší než 1000/mm^3
• Počet krevních destiček méně než 100 000/mm^3
• Hemoglobin méně než 10,0 g/dl
• Neléčené metastázy centrálního nervového systému, které jsou buď symptomatické, nebo větší než 1 cm v době léčby; léze větší než 1 cm, které byly ozářeny a podle názoru PI nebo sub-I již nepředstavují aktivní onemocnění, mohou být povoleny
• Pacienti se systémovými infekcemi vyžadujícími aktivní léčbu do 72 hodin po lymfodepleci
• Systémová léčba rakoviny (standardní nebo experimentální), včetně cytotoxické chemoterapie nebo IL-2, dostávala méně než 4 týdny nebo činidla blokující kontrolní bod (např. cytotoxický protein T-lymfocytů [CTLA]-4 nebo protein programované buněčné smrti [PD]1/PD -inhibitory ligandu [L]1) užívané méně než 6 týdnů před lymfodeplecí, s výjimkou cílených terapií
• Komerčně dostupné molekulárně cílené terapie (např. dabrafenib, trametinib, vemurafenib, imatinib) užívané během 7 dnů před lymfodeplecí
• Klinicky významné autoimunitní poruchy nebo stavy imunosuprese; pacienti s AIDS nebo komplexem souvisejícím s HIV-1 nebo o kterých je známo, že jsou séropozitivní na HIV protilátky nebo o kterých je známo, že jsou nedávno PCR+ na virus hepatitidy B nebo C, nejsou způsobilí pro tuto studii; virologické vyšetření bude provedeno do 6 měsíců od infuze T buněk; těžce snížený nebo změněný imunitní systém zjištěný u těchto pacientů a možnost předčasné smrti by ohrozily cíle studie
• Předchozí léčba systémovými steroidy během 4 týdnů před lymfodeplecí (s výjimkou fyziologických substitučních dávek pro adrenální insuficienci, premedikace alergií na kontrastní látky pro skenování a pro horečku související s cílenou terapií)
• Jakékoli jiné významné zdravotní nebo psychologické stavy, které by podle uvážení PI učinily pacienta nevhodným kandidátem pro buněčnou terapii