Sorafenib, acide valproïque et sildénafil dans le traitement des patients atteints de gliome de haut grade récurrent

Critère d'intégration:

• Gliome de haut grade confirmé pathologiquement (grade 3 ou 4 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)), avec progression ou récidive documentée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM). La biopsie est également une méthode acceptable pour confirmer la progression ou la récidive. Si la tumeur initiale était un gliome de grade 2, une confirmation histologique de la récidive de haut grade est requise

  • Après la première analyse intermédiaire, si l'étude procède au recrutement de patients sélectionnés (uniquement ceux qui ont des tumeurs positives pour le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRa)), les patients seront pré-enregistrés pour l'analyse PDGFRa et enregistrés dans le schéma de traitement combiné uniquement si PDGFRa-positif et tous les autres critères d'inscription sont remplis.
• Maladie mesurable ou évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) (IRM) ou MacDonald (CT)
• Dose fixe ou décroissante de corticoïdes (ou pas de corticoïdes) pendant au moins 1 semaine avant le cycle 1 jour 1.
• Au moins 12 semaines depuis la fin de la radiothérapie jusqu'à un total >= 50 Gray (Gy).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Globule blanc (WBC) >= 3 000/mm^3
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mm^3
• Plaquettes >= 100 000/mm^3
• Hémoglobine (Hb) >= 8,5 g/dL
• Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) =< 3 x limite supérieure de la normale (LSN) pour le laboratoire
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN pour le laboratoire (les critères de bilirubine totale peuvent être supprimés si un patient a documenté la maladie de Gilbert)
• Clairance de la créatinine (CrCL) >= 30 ml/min, telle que calculée par l'équation standard de Cockcroft-Gault
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du traitement.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une forme de contraception médicalement acceptée pendant la durée de la participation à l'étude et pendant les 2 mois suivant la fin du traitement à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Agent expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Bevacizumab antérieur ou inhibiteur de la tyrosine-kinase
• Antécédents de réactions allergiques ou d'intolérance à l'un des agents requis de l'étude
• Toute condition qui empêcherait le patient d'initier l'acide valproïque. Un traitement actuel ou antérieur à l'acide valproïque est autorisé (il n'est pas nécessaire d'être ≥ LLN pour le laboratoire pour l'inscription).
• Trouble convulsif nécessitant l'utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED). Des efforts peuvent être faits par le médecin traitant pour changer le médicament antiépileptique d'un autre agent à l'acide valproïque ou non-EIAED avant d'exclure le patient de l'étude

• Contre-indication aux agents anti-angiogéniques, notamment :

  • Hémorragie bronchopulmonaire / événement hémorragique> = grade 2 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 4.0) dans les 4 semaines ou moins avant la première dose du médicament à l'étude
  • Tout autre événement d'hémorragie/saignement > grade 3 (NCI CTCAE v4.0) dans les 4 semaines ou moins précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Preuve radiologique de toute hémorragie intracrânienne dans les 4 semaines ou moins avant la première dose du traitement à l'étude
  • Antécédents d'hémorragie intratumorale, intracérébrale ou sous-arachnoïdienne importante
  • Plaie grave non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
  • Perforation intestinale documentée dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude, ou complications en cours de chirurgies effectuées précédemment
• Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris un dysfonctionnement cardiaque majeur, tel qu'une angine de poitrine non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive clinique de classe III ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA), des arythmies ventriculaires nécessitant un traitement antiarythmique, un infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois) ou une artère coronaire instable maladie.
• Pression artérielle (TA) systolique > 160 mm Hg ou pression diastolique > 100 mm Hg malgré une prise en charge médicale optimale
• Antécédents de priapisme
• Antécédents connus de rétinite pigmentaire
• Trouble mitochondrial connu causé par des mutations de l'ADN polymérase mitochondriale γ.
• Événements thromboemboliques ou emboliques artériels tels qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, y compris accidents ischémiques transitoires 6 mois avant le premier traitement à l'étude
• Infection grave non contrôlée > grade 2 (CTCAE v 4)
• Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Incapable d'avaler des médicaments ou suspicion de malabsorption

• Patients sous traitement chronique aux nitrates ou alpha-bloquants

  * Exclure les personnes nécessitant une administration continue d'inhibiteurs STRONG CYP3A4 et/ou d'inducteurs STRONG CYP3A4 et/ou d'inhibiteurs STRONG CYP2C9.

• Femmes enceintes ou allaitantes
• Fréquence cardiaque persistante (FC) <50 ou >120 battements par minute (bpm)

• QT corrigé (QTc) > 480 ms (grade 2 ou supérieur) sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG)

  * Si le QTc initial sur l'ECG de dépistage répond aux critères d'exclusion lors de l'évaluation de dépistage :

  • Vérifier les niveaux de potassium et de magnésium
  • Corriger toute hypokaliémie et/ou hypomagnésémie identifiée et répéter l'ECG pour confirmer l'exclusion du patient en raison de l'intervalle QTc
  • Pour les patients dont la fréquence cardiaque (FC) est de 60 à 100 bpm, aucune lecture manuelle du QT n'est requise
  • Pour les patients dont la fréquence cardiaque initiale est < 60 ou > 100 bpm, une lecture manuelle de l'intervalle QT par un cardiologue est requise à l'aide de la correction de Fridericia
• Autre(s) condition(s) qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre les objectifs de l'étude