Sorafenib, valproinsyra och sildenafil vid behandling av patienter med återkommande höggradigt gliom

Inklusionskriterier:

• Patologiskt bekräftat höggradigt gliom (World Health Organization (WHO) grad 3 eller 4), med dokumenterad datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) progression eller återfall. Biopsi är också en acceptabel metod för att bekräfta progression eller återfall. Om den initiala tumören var grad 2 gliom krävs histologisk bekräftelse av höggradigt återfall

  • Efter första interimsanalys, om studien går vidare till inskrivning av utvalda patienter (endast de som har trombocythärledda tillväxtfaktorreceptor (PDGFRa)-positiva tumörer), kommer patienter att förregistreras för PDGFRa-analys och registreras endast för kombinationsbehandlingsschemat om PDGFRa-positiv och alla andra registreringskriterier är uppfyllda.
• Mätbar eller utvärderbar sjukdom genom svarsbedömning i neuro-onkologi (RANO) (MRI) eller MacDonald (CT) kriterier
• Fast eller minskande dos av kortikosteroider (eller inga kortikosteroider) i minst 1 vecka före cykel 1 dag 1.
• Minst 12 veckor efter avslutad strålbehandling till totalt >=50 Grå (Gy).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2
• Vita blodkroppar (WBC) >= 3 000/mm^3
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mm^3
• Blodplättar >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) >= 8,5 g/dL
• Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) =< 3 x övre normalgräns (ULN) för laboratoriet
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN för laboratoriet (totala bilirubinkriterier kan frångås om en patient har dokumenterat Gilberts sjukdom)
• Kreatininclearance (CrCL) >= 30 ml/min beräknat med standard Cockcroft-Gault-ekvationen
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda en medicinskt accepterad form av preventivmedel under hela studiedeltagandet och i 2 månader efter avslutad studiebehandling.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Utredningsmedel inom 4 veckor efter första dosen av studiebehandlingen
• Tidigare bevacizumab eller tyrosinkinashämmare
• Historik med allergiska reaktioner eller intolerans mot något av de erforderliga medlen i studien
• Alla tillstånd som skulle hindra patienten från att påbörja valproinsyra. Pågående eller tidigare behandling med valproinsyra är tillåten (behöver inte vara ≥ LLN för laboratoriet för inskrivning).
• Anfallsstörning som kräver användning av enzyminducerande antiepileptika (EIAED). Ansträngningar kan göras av den behandlande läkaren för att ändra det antiepileptika från ett annat medel till valproinsyra eller icke-EIAED innan patienten utesluts från studien

• Kontraindikationer för antiangiogena medel, inklusive:

  • Bronkopulmonell blödning/blödningshändelse >= grad 2 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 4.0) inom 4 veckor eller mindre före första dosen av studieläkemedlet
  • Alla andra blödningar/blödningar >= grad 3 (NCI CTCAE v4.0) inom 4 veckor eller mindre före den första dosen av studiebehandlingen
  • Radiologiska tecken på intrakraniell blödning inom 4 veckor eller mindre före den första dosen av studiebehandlingen
  • Historik av betydande intratumoral, intracerebral eller subaraknoidal blödning
  • Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur
  • Dokumenterad tarmperforation inom 6 månader efter påbörjad studiebehandling.
• Större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling, eller pågående komplikationer från operationer utförda tidigare
• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive allvarlig hjärtdysfunktion, såsom okontrollerad angina, klinisk kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) klass III eller högre, ventrikulära arytmier som kräver antiarytmisk behandling, nyligen (inom 6 månader) hjärtinfarkt eller instabil kransartär sjukdom.
• Systoliskt blodtryck (BP) > 160 mm Hg eller diastoliskt tryck > 100 mm Hg trots optimal medicinsk behandling
• Priapismens historia
• Känd historia av retinitis pigmentosa
• Känd mitokondriell störning orsakad av mutationer i mitokondriellt DNA-polymeras γ.
• Arteriella tromboemboliska eller emboliska händelser såsom hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka, inklusive övergående ischemiska attacker 6 månader före första studiebehandlingen
• Allvarlig okontrollerad infektion > grad 2 (CTCAE v 4)
• Känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV).
• Kan inte svälja medicin eller misstänker malabsorption

• Patienter på kronisk nitratbehandling eller alfa-blockerare

  * Uteslut personer som behöver pågående administrering av STARKA CYP3A4-hämmare och/eller STARKA CYP3A4-inducerare och/eller STARKA CYP2C9-hämmare.

• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Ihållande hjärtfrekvens (HR) <50 eller >120 slag per minut (bpm)

• Korrigerad QT (QTc) > 480 ms (grad 2 eller högre) på screeningelektrokardiogram (EKG)

  * Om baseline QTc på screening-EKG uppfyller uteslutningskriterierna vid screeningbedömning:

  • Kontrollera kalium- och magnesiumnivåerna
  • Korrigera eventuell identifierad hypokalemi och/eller hypomagnesemi och upprepa EKG för att bekräfta uteslutning av patienten på grund av QTc
  • För patienter med en hjärtfrekvens (HR) 60-100 bpm krävs ingen manuell avläsning av QT
  • För patienter med baseline HR < 60 eller > 100 bpm krävs manuell avläsning av QT av kardiolog med Fridericia-korrigering
• Andra villkor som enligt utredarens åsikt kan äventyra studiens syften