Сорафениб, вальпроевая кислота и силденафил в лечении пациентов с рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности

Критерии включения:

• Патологически подтвержденная глиома высокой степени злокачественности (класс 3 или 4 по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)), с прогрессированием или рецидивом, подтвержденным компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ). Биопсия также является приемлемым методом подтверждения прогрессирования или рецидива. Если исходной опухолью была глиома 2 степени, требуется гистологическое подтверждение рецидива высокой степени.

  • После первого промежуточного анализа, если в исследование будут включены выбранные пациенты (только те, у которых есть опухоли, положительные по рецептору фактора роста тромбоцитов (PDGFRa)), пациенты будут предварительно зарегистрированы для анализа PDGFRa и зарегистрированы только для схемы комбинированного лечения. если PDGFRa-положительный, все остальные критерии регистрации соблюдены.
• Заболевание, поддающееся измерению или оценке по оценке ответа в нейроонкологических (RANO) (МРТ) или критериях Макдональда (КТ)
• Фиксированная или уменьшающаяся доза кортикостероидов (или отсутствие кортикостероидов) в течение как минимум 1 недели до 1-го дня цикла 1.
• Не менее 12 недель после завершения лучевой терапии до общей >=50 Грей (Гр).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Лейкоциты (WBC) >= 3000/мм^3
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин (Hgb) >= 8,5 г/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x верхний предел нормы (ВГН) для лаборатории
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН для лабораторных исследований (критерий общего билирубина можно не учитывать, если у пациента документально подтверждена болезнь Жильбера)
• Клиренс креатинина (КК) >= 30 мл/мин, рассчитанный по стандартной формуле Кокрофта-Голта.
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью на время участия в исследовании и в течение 2 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Исследуемый агент в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Ранее применявшийся бевацизумаб или ингибитор тирозинкиназы
• История аллергических реакций или непереносимости любого из необходимых агентов в исследовании
• Любое состояние, при котором пациент не может начать прием вальпроевой кислоты. Текущее или предшествующее лечение вальпроевой кислотой разрешено (не требуется ≥ LLN для лабораторных условий для включения).
• Судорожное расстройство, требующее применения энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов (EIAED). Лечащий врач может предпринять усилия для замены противоэпилептического препарата с другого препарата на вальпроевую кислоту или не-EIAED до исключения пациента из исследования.

• Противопоказания к антиангиогенным средствам, в том числе:

  • Бронхолегочное кровотечение/кровотечение >= степени 2 (Общие критерии терминологии NCI для нежелательных явлений [CTCAE] версия 4.0) в течение 4 недель или менее до первой дозы исследуемого препарата
  • Любое другое кровотечение/кровотечение >= степени 3 (NCI CTCAE v4.0) в течение 4 недель или менее до первой дозы исследуемого препарата
  • Рентгенологические доказательства любого внутричерепного кровоизлияния в течение 4 недель или менее до первой дозы исследуемого препарата.
  • История значительного внутриопухолевого, внутримозгового или субарахноидального кровоизлияния
  • Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
  • Документально подтвержденная перфорация кишечника в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 2 недель после начала исследуемого лечения или продолжающиеся осложнения от ранее выполненных операций.
• Клинически значимое заболевание сердца, включая серьезную сердечную дисфункцию, такую ​​как неконтролируемая стенокардия, клиническая застойная сердечная недостаточность с классом III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), желудочковые аритмии, требующие антиаритмической терапии, недавно перенесенный (в течение 6 месяцев) инфаркт миокарда или нестабильная коронарная артерия болезнь.
• Систолическое артериальное давление (АД) > 160 мм рт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
• История приапизма
• Известная история пигментного ретинита
• Известное митохондриальное заболевание, вызванное мутациями митохондриальной ДНК-полимеразы γ.
• Артериальные тромбоэмболические или эмболические явления, такие как инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки, за 6 месяцев до первого исследуемого лечения.
• Серьезная неконтролируемая инфекция > степени 2 (CTCAE v 4)
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Невозможность проглотить лекарство или подозрение на мальабсорбцию

• Пациенты, постоянно получающие нитратную терапию или альфа-блокаторы

  * Исключая лиц, которым требуется постоянный прием СИЛЬНЫХ ингибиторов CYP3A4 и/или СИЛЬНЫХ индукторов CYP3A4, и/или СИЛЬНЫХ ингибиторов CYP2C9.

• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Постоянная частота сердечных сокращений (ЧСС) <50 или >120 ударов в минуту (уд/мин)

• Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс (степень 2 или выше) на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)

  * Если исходный QTc на скрининговой ЭКГ соответствует критериям исключения при скрининговой оценке:

  • Проверьте уровень калия и магния
  • Исправьте любую выявленную гипокалиемию и/или гипомагниемию и повторите ЭКГ, чтобы подтвердить исключение пациента из-за QTc
  • Для пациентов с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 60–100 ударов в минуту ручное считывание интервала QT не требуется.
  • Для пациентов с исходной ЧСС < 60 или > 100 ударов в минуту кардиологом требуется ручное считывание интервала QT с использованием коррекции Фридериции.
• Другие условия, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу цели исследования.