Sorafenib, kyselina valproová a sildenafil v léčbě pacientů s recidivujícím gliomem vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzený gliom vysokého stupně (Světová zdravotnická organizace (WHO) stupeň 3 nebo 4) s dokumentovanou progresí nebo recidivou pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI). Biopsie je také přijatelnou metodou k potvrzení progrese nebo recidivy. Pokud byl počátečním nádorem gliom 2. stupně, je nutné histologické potvrzení recidivy vysokého stupně

  • Po první průběžné analýze, pokud studie postoupí k zařazení vybraných pacientů (pouze těch, kteří mají nádory s pozitivním receptorem pro růstový faktor odvozený od destiček (PDGFRa), budou pacienti předregistrováni k analýze PDGFRa a zaregistrováni pouze do schématu kombinované léčby pokud je PDGFRa pozitivní, jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení.
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění hodnocením odpovědi v neuroonkologických (RANO) (MRI) nebo MacDonaldových (CT) kritériích
• Fixní nebo snižující se dávka kortikosteroidů (nebo žádné kortikosteroidy) alespoň 1 týden před cyklem 1 den 1.
• Nejméně 12 týdnů od ukončení radiační terapie do celkového počtu >=50 Gray (Gy).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Bílé krvinky (WBC) >= 3 000/mm^3
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) >= 8,5 g/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x horní hranice normy (ULN) pro laboratoř
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN pro laboratoř (kritéria pro celkový bilirubin lze upustit, pokud má pacient zdokumentovanou Gilbertovu chorobu)
• Clearance kreatininu (CrCL) >= 30 ml/min, vypočteno podle standardní Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru 7 dní před zahájením léčby.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané formy antikoncepce po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 2 měsíců po ukončení studijní léčby.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Vyšetřovací činidlo do 4 týdnů od první dávky studijní léčby
• Předchozí bevacizumab nebo inhibitor tyrozinkinázy
• Anamnéza alergických reakcí nebo nesnášenlivosti kteréhokoli z požadovaných látek ve studii
• Jakýkoli stav, který by pacientovi bránil v zahájení léčby kyselinou valproovou. Současná nebo předchozí léčba kyselinou valproovou je povolena (pro zařazení do laboratoře nemusí být ≥ LLN).
• Záchvatová porucha vyžadující použití antiepileptik indukujících enzymy (EIAED). Před vyloučením pacienta ze studie může ošetřující lékař vyvinout úsilí ke změně antiepileptika z jiného léku na kyselinu valproovou nebo jiné než EIAED

• Kontraindikace antiangiogenních látek, včetně:

  • Bronchopulmonální krvácení/krvácení >= stupeň 2 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 4.0) během 4 týdnů nebo méně před první dávkou studovaného léku
  • Jakékoli jiné krvácení/krvácení >= stupeň 3 (NCI CTCAE v4.0) během 4 týdnů nebo méně před první dávkou studijní léčby
  • Radiologický důkaz jakéhokoli intrakraniálního krvácení během 4 týdnů nebo méně před první dávkou studijní léčby
  • Anamnéza významného intratumorálního, intracerebrálního nebo subarachnoidálního krvácení
  • Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
  • Zdokumentovaná perforace střeva během 6 měsíců od zahájení studijní léčby.
• Velký chirurgický výkon do 2 týdnů od zahájení studijní léčby nebo pokračující komplikace z dříve provedených operací
• Klinicky významné srdeční onemocnění, včetně závažné srdeční dysfunkce, jako je nekontrolovaná angina pectoris, klinické městnavé srdeční selhání s New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo vyšší, ventrikulární arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu, nedávný (během 6 měsíců) infarkt myokardu nebo nestabilní koronární tepna choroba.
• Systolický krevní tlak (BP) > 160 mm Hg nebo diastolický tlak > 100 mm Hg i přes optimální léčbu
• Historie priapismu
• Známá anamnéza retinitis pigmentosa
• Známá mitochondriální porucha způsobená mutacemi mitochondriální DNA polymerázy γ.
• Arteriální tromboembolické nebo embolické příhody, jako je infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodných ischemických ataků 6 měsíců před první léčbou ve studii
• Závažná nekontrolovaná infekce > stupeň 2 (CTCAE v 4)
• Známá pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
• Neschopnost spolknout léky nebo podezření na malabsorpci

• Pacienti s chronickou nitrátovou terapií nebo alfa-blokátory

  * Vyloučit osoby, které vyžadují průběžné podávání STRONG inhibitorů CYP3A4 a/nebo STRONG induktorů CYP3A4 a/nebo STRONG inhibitorů CYP2C9.

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Trvalá srdeční frekvence (HR) <50 nebo >120 tepů za minutu (bpm)

• Korigovaný QT (QTc) > 480 ms (stupeň 2 nebo vyšší) na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)

  * Pokud výchozí QTc na screeningovém EKG splňuje vylučovací kritéria pro screeningové hodnocení:

  • Zkontrolujte hladiny draslíku a hořčíku
  • Upravte jakoukoli zjištěnou hypokalémii a/nebo hypomagnezémii a zopakujte EKG, abyste potvrdili vyloučení pacienta kvůli QTc
  • U pacientů se srdeční frekvencí (HR) 60-100 tepů/min není vyžadováno žádné ruční čtení QT
  • U pacientů s výchozí hodnotou HR < 60 nebo > 100 tepů/min je vyžadováno ruční čtení QT kardiologem pomocí korekce Fridericia
• Další podmínky, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit cíle studie