Sorafenib, ácido valpróico e sildenafil no tratamento de pacientes com glioma recorrente de alto grau

Critério de inclusão:

• Glioma de alto grau confirmado patologicamente (Organização Mundial da Saúde (OMS) grau 3 ou 4), com progressão ou recorrência documentada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM). A biópsia também é um método aceitável para confirmar a progressão ou recorrência. Se o tumor inicial for glioma de grau 2, é necessária confirmação histológica de recorrência de alto grau

  • Após a primeira análise interina, se o estudo prosseguir para a inscrição de pacientes selecionados (somente aqueles com tumores positivos para o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRa), os pacientes serão pré-registrados para análise de PDGFRa e registrados apenas no esquema de tratamento combinado se PDGFRa-positivo e todos os outros critérios de inscrição forem atendidos.
• Doença mensurável ou avaliável por avaliação de resposta em critérios de neuro-oncologia (RANO) (MRI) ou MacDonald (CT)
• Dose fixa ou decrescente de corticosteroides (ou sem corticosteroides) por pelo menos 1 semana antes do ciclo 1 dia 1.
• Pelo menos 12 semanas desde a conclusão da radioterapia até um total >=50 Gray (Gy).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Glóbulos brancos (WBC) >= 3.000/mm^3
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm^3
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) >= 8,5 g/dL
• Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x limite superior do normal (LSN) para o laboratório
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN para o laboratório (os critérios de bilirrubina total podem ser dispensados ​​se um paciente tiver doença de Gilbert documentada)
• Depuração de creatinina (CrCL) >= 30 mL/min, conforme calculado pela equação padrão de Cockcroft-Gault
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado até 7 dias antes do início do tratamento.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar uma forma de controle de natalidade clinicamente aceita durante a participação no estudo e por 2 meses após a conclusão do tratamento do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Agente experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Bevacizumab ou inibidor de tirosina quinase prévio
• Histórico de reações alérgicas ou intolerância a qualquer um dos agentes exigidos no estudo
• Qualquer condição que impeça o paciente de iniciar o ácido valpróico. O tratamento atual ou anterior com ácido valpróico é permitido (não precisa ser ≥ LLN para laboratório para inscrição).
• Distúrbio convulsivo que requer o uso de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs). Esforços podem ser feitos pelo médico assistente para mudar o medicamento antiepiléptico de outro agente para ácido valpróico ou não-EIAED antes de excluir o paciente do estudo

• Contra-indicação para agentes antiangiogênicos, incluindo:

  • Evento de hemorragia/sangramento broncopulmonar >= grau 2 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão 4.0) dentro de 4 semanas ou menos antes da primeira dose do medicamento do estudo
  • Qualquer outro evento de hemorragia/sangramento >= grau 3 (NCI CTCAE v4.0) dentro de 4 semanas ou menos antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Evidência radiológica de qualquer hemorragia intracraniana nas 4 semanas ou menos antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • História de hemorragia intratumoral, intracerebral ou subaracnóidea significativa
  • Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
  • Perfuração intestinal documentada dentro de 6 meses após o início do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo ou complicações contínuas de cirurgias realizadas anteriormente
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo disfunção cardíaca grave, como angina não controlada, insuficiência cardíaca congestiva clínica com classe III ou superior da New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares que requerem terapia antiarrítmica, infarto do miocárdio recente (dentro de 6 meses) ou artéria coronária instável doença.
• Pressão arterial sistólica (PA) > 160 mm Hg ou pressão diastólica > 100 mm Hg, apesar do tratamento médico ideal
• História do priapismo
• História conhecida de retinite pigmentosa
• Distúrbio mitocondrial conhecido causado por mutações na DNA polimerase mitocondrial γ.
• Eventos tromboembólicos ou embólicos arteriais, como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo
• Infecção grave descontrolada > grau 2 (CTCAE v 4)
• Positividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Incapaz de engolir a medicação ou suspeita de má absorção

• Pacientes em terapia crônica com nitrato ou alfa-bloqueadores

  * Excluir pessoas que necessitam de administração contínua de inibidores FORTES de CYP3A4 e/ou indutores FORTES de CYP3A4 e/ou inibidores FORTES de CYP2C9.

• Mulheres grávidas ou amamentando
• Frequência cardíaca (FC) persistente <50 ou >120 batimentos por minuto (bpm)

• QT corrigido (QTc) > 480 ms (grau 2 ou superior) no eletrocardiograma (ECG) de triagem

  * Se o QTc basal no ECG de triagem atender aos critérios de exclusão na avaliação de triagem:

  • Verifique os níveis de potássio e magnésio
  • Corrija qualquer hipocalemia e/ou hipomagnesemia identificada e repita o ECG para confirmar a exclusão do paciente devido a QTc
  • Para pacientes com frequência cardíaca (FC) de 60 a 100 bpm, nenhuma leitura manual do QT é necessária
  • Para pacientes com FC basal < 60 ou > 100 bpm, é necessária a leitura manual do QT pelo cardiologista usando a correção de Fridericia
• Outra(s) condição(ões) que na opinião do investigador podem comprometer os objetivos do estudo