Sorafenib, valproinsav és szildenafil visszatérő, magas fokú gliomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Patológiailag igazolt, magas fokú glioma (Egészségügyi Világszervezet (WHO) 3. vagy 4. fokozat), dokumentált számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) progressziójával vagy kiújulásával. A biopszia szintén elfogadható módszer a progresszió vagy a kiújulás megerősítésére. Ha a kezdeti daganat 2-es fokozatú glioma volt, akkor a magas fokú kiújulás szövettani megerősítése szükséges

  • Az első időközi elemzés után, ha a vizsgálat a kiválasztott betegek bevonásával folytatódik (csak azok, akiknek thrombocyta eredetű növekedési faktor receptor (PDGFRa) pozitív daganata van), a betegeket előzetesen regisztrálják PDGFRa analízisre, és csak a kombinált kezelési sémában regisztrálják őket. ha PDGFRa-pozitív, akkor az összes többi beiratkozási feltétel teljesül.
• Mérhető vagy értékelhető betegség a neuroonkológiai (RANO) (MRI) vagy MacDonald (CT) kritériumok alapján végzett válasz értékelésével
• Rögzített vagy csökkenő dózisú kortikoszteroid (vagy kortikoszteroid nélkül) a ciklus előtt legalább 1 hétig 1. nap 1.
• A sugárterápia befejezése óta legalább 12 hét, összesen >=50 Gray (Gy).
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2
• Fehérvérsejt (WBC) >= 3000/mm^3
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3
• Vérlemezkék >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) >= 8,5 g/dl
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) = a laboratóriumi normál normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN a laboratóriumban (az összbilirubin kritériumaitól el lehet tekinteni, ha a betegnél dokumentálták a Gilbert-kórt)
• Kreatinin-clearance (CrCL) >= 30 ml/perc, standard Cockcroft-Gault egyenlettel számítva
• Fogamzóképes nőknél negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül.
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk, hogy a vizsgálatban való részvétel idejére és a vizsgálati kezelés befejezését követő 2 hónapig orvosilag elfogadott fogamzásgátlási formát alkalmaznak.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Vizsgálati szer a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül
• Korábbi bevacizumab vagy tirozin-kináz inhibitor
• Allergiás reakciók vagy intolerancia a vizsgálatban szereplő bármely szükséges szerrel szemben
• Minden olyan állapot, amely megtiltja a beteget a valproinsav kezelés megkezdésében. A jelenlegi vagy korábbi valproinsav-kezelés megengedett (nem kell ≥ LLN-nek lennie a laboratóriumi felvételhez).
• Görcsroham, amely enzimindukáló antiepileptikus gyógyszerek (EIAED) alkalmazását teszi szükségessé. A kezelőorvos erőfeszítéseket tehet arra, hogy az epilepszia elleni gyógyszert más szerről valproinsavra vagy nem EIAED-re cserélje, mielőtt kizárná a beteget a vizsgálatból.

• Ellenjavallatok antiangiogén szerekre, beleértve:

  • Bronchopulmonalis vérzés/vérzés >= 2. fokozat (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 4.0-s verzió) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül.
  • Bármilyen más, 3. fokozatú (NCI CTCAE v4.0) vérzéses esemény a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül vagy annál kevesebben
  • Radiológiai bizonyítékok bármilyen koponyán belüli vérzésre a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül vagy annál kevesebben
  • Jelentős intratumorális, intracerebrális vagy subarachnoidális vérzés az anamnézisben
  • Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
  • Dokumentált bélperforáció a vizsgálati kezelés kezdetétől számított 6 hónapon belül.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, vagy a korábban elvégzett műtétek folyamatos szövődményei
• Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a súlyos szívműködési zavarokat, például kontrollálatlan anginát, klinikai pangásos szívelégtelenséget a New York Heart Association (NYHA) III. vagy magasabb osztályával, antiaritmiás kezelést igénylő kamrai aritmiákat, közelmúltban (6 hónapon belül) átélt szívizominfarktust vagy instabil koszorúér betegség.
• Szisztolés vérnyomás (BP) > 160 Hgmm vagy diasztolés nyomás > 100 Hgmm az optimális orvosi kezelés ellenére
• A priapizmus története
• Retinitis pigmentosa ismert kórtörténete
• Ismert mitokondriális rendellenesség, amelyet a mitokondriális DNS polimeráz γ mutációi okoznak.
• Artériás thromboemboliás vagy embóliás események, például szívinfarktus, cerebrovascularis baleset, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat az első vizsgálati kezelés előtt 6 hónappal
• Súlyos, kontrollálatlan fertőzés > 2. fokozat (CTCAE v4)
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitivitás
• Nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy felszívódási zavar gyanúja merül fel

• Krónikus nitrátterápiában vagy alfa-blokkolóban részesülő betegek

  * Kizárja azokat a személyeket, akiknek folyamatos ERŐS CYP3A4 gátlók és/vagy ERŐS CYP3A4 induktorok és/vagy ERŐS CYP2C9 gátlók alkalmazására van szükség.

• Terhes vagy szoptató nők
• Állandó pulzusszám (HR) <50 vagy >120 ütés percenként (bpm)

• Korrigált QT (QTc) > 480 ms (2. fokozat vagy nagyobb) a szűrő elektrokardiogramon (EKG)

  * Ha a szűrési EKG kiindulási QTc értéke megfelel a szűrési értékelés kizárási kritériumainak:

  • Ellenőrizze a kálium és magnézium szintjét
  • Javítsa ki az azonosított hypokalaemiát és/vagy hypomagnesaemiát, és ismételje meg az EKG-t a beteg QTc miatti kizárásának megerősítésére
  • 60-100 ütés/perc pulzusszámú (HR) betegeknél nincs szükség a QT kézi leolvasására
  • Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási pulzusszám < 60 vagy > 100 bpm, a QT manuális leolvasása szükséges a kardiológus által Fridericia korrekcióval
• Egyéb feltétel(ek), amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztethetik a vizsgálat céljait