Sorafenib, acido valproico e sildenafil nel trattamento di pazienti con glioma ricorrente di alto grado

Criterio di inclusione:

• Glioma di alto grado patologicamente confermato (grado 3 o 4 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), con progressione o recidiva documentata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI). La biopsia è anche un metodo accettabile per confermare la progressione o la recidiva. Se il tumore iniziale era un glioma di grado 2, è necessaria la conferma istologica della recidiva di alto grado

  • Dopo la prima analisi ad interim, se lo studio procede all'arruolamento di pazienti selezionati (solo quelli che hanno tumori positivi al recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRa)), i pazienti saranno pre-registrati per l'analisi PDGFRa e registrati solo allo schema di trattamento combinato se PDGFRa-positivo vengono soddisfatti tutti gli altri criteri di iscrizione.
• Malattia misurabile o valutabile mediante valutazione della risposta nei criteri di neuro-oncologia (RANO) (MRI) o MacDonald (CT)
• Dose fissa o decrescente di corticosteroidi (o senza corticosteroidi) per almeno 1 settimana prima del ciclo 1 giorno 1.
• Almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia per un totale di >=50 Gray (Gy).
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
• Globuli bianchi (WBC) >= 3.000/mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3
• Piastrine >= 100.000/mm^3
• Emoglobina (Hgb) >= 8,5 g/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN per il laboratorio (i criteri per la bilirubina totale possono essere omessi se un paziente ha documentato la malattia di Gilbert)
• Clearance della creatinina (CrCL) >= 30 mL/min come calcolato dall'equazione standard di Cockcroft-Gault
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una forma di controllo delle nascite accettata dal punto di vista medico per la durata della partecipazione allo studio e per 2 mesi dopo il completamento del trattamento in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Agente sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Precedente bevacizumab o inibitore della tirosin-chinasi
• Storia di reazioni allergiche o intolleranza a uno qualsiasi degli agenti richiesti nello studio
• Qualsiasi condizione che vieti al paziente di iniziare il trattamento con acido valproico. È consentito il trattamento con acido valproico in corso o precedente (non è necessario essere ≥ LLN per il laboratorio per l'arruolamento).
• Disturbo convulsivo che richiede l'uso di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED). Il medico curante può tentare di modificare il farmaco antiepilettico da un altro agente ad acido valproico o non-EIAED prima di escludere il paziente dallo studio

• Controindicazione agli agenti antiangiogenici, tra cui:

  • Emorragia broncopolmonare/evento di sanguinamento >= grado 2 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 4.0) entro 4 settimane o meno prima della prima dose del farmaco in studio
  • Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento >= grado 3 (NCI CTCAE v4.0) entro 4 settimane o meno prima della prima dose del trattamento in studio
  • Evidenza radiologica di qualsiasi emorragia intracranica entro le 4 settimane o meno prima della prima dose del trattamento in studio
  • Storia di significativa emorragia intratumorale, intracerebrale o subaracnoidea
  • Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea
  • Perforazione intestinale documentata entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio o complicanze in corso dovute a interventi chirurgici eseguiti in precedenza
• Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa disfunzione cardiaca maggiore, come angina non controllata, insufficienza cardiaca congestizia clinica con classe New York Heart Association (NYHA) III o superiore, aritmie ventricolari che richiedono terapia antiaritmica, infarto del miocardio recente (entro 6 mesi) o arteria coronaria instabile malattia.
• Pressione arteriosa sistolica (PA) > 160 mm Hg o pressione diastolica > 100 mm Hg nonostante una gestione medica ottimale
• Storia del priapismo
• Storia nota di retinite pigmentosa
• Disturbo mitocondriale noto causato da mutazioni nella DNA polimerasi γ mitocondriale.
• Eventi tromboembolici o embolici arteriosi come infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare, inclusi attacchi ischemici transitori 6 mesi prima del primo trattamento in studio
• Infezione grave non controllata > grado 2 (CTCAE v 4)
• Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Incapace di deglutire farmaci o sospetto malassorbimento

• Pazienti in terapia cronica con nitrati o alfa-bloccanti

  * Escludere le persone che richiedono la somministrazione continua di inibitori FORTI del CYP3A4 e/o induttori FORTI del CYP3A4 e/o inibitori FORTI del CYP2C9.

• Donne in gravidanza o allattamento
• Frequenza cardiaca persistente (FC) <50 o >120 battiti al minuto (bpm)

• QT corretto (QTc) > 480 ms (grado 2 o superiore) all'elettrocardiogramma di screening (ECG)

  * Se il QTc basale sull'ECG di screening soddisfa i criteri di esclusione sulla valutazione dello screening:

  • Controlla i livelli di potassio e magnesio
  • Correggere qualsiasi ipokaliemia e/o ipomagnesiemia identificata e ripetere l'ECG per confermare l'esclusione del paziente a causa del QTc
  • Per i pazienti con una frequenza cardiaca (HR) di 60-100 bpm, non è richiesta alcuna lettura manuale del QT
  • Per i pazienti con FC al basale < 60 o > 100 bpm, è richiesta la lettura manuale del QT da parte del cardiologo utilizzando la correzione Fridericia
• Altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere gli obiettivi dello studio