Sorafenib, valproinsyre og sildenafil til behandling af patienter med tilbagevendende højgradigt gliom

Inklusionskriterier:

• Patologisk bekræftet højgradigt gliom (World Health Organization (WHO) grad 3 eller 4), med dokumenteret computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) progression eller recidiv. Biopsi er også en acceptabel metode til at bekræfte progression eller tilbagefald. Hvis initial tumor var grad 2 gliom, er histologisk bekræftelse af højgradigt recidiv påkrævet

  • Efter første interimanalyse, hvis undersøgelsen fortsætter med indskrivning af udvalgte patienter (kun dem, der har blodplade-afledte vækstfaktorreceptor (PDGFRa)-positive tumorer), vil patienter blive præregistreret til PDGFRa-analyse og kun registreret til kombinationsbehandlingsskemaet hvis PDGFRa-positiv er alle andre tilmeldingskriterier opfyldt.
• Målbar eller evaluerbar sygdom ved responsvurdering i neuro-onkologi (RANO) (MRI) eller MacDonald (CT) kriterier
• Fast eller faldende dosis af kortikosteroider (eller ingen kortikosteroider) i mindst 1 uge før cyklus 1 dag 1.
• Mindst 12 uger siden afslutningen af ​​strålebehandlingen til i alt >=50 Grå (Gy).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
• Hvide blodlegemer (WBC) >= 3.000/mm^3
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mm^3
• Blodplader >= 100.000/mm^3
• Hæmoglobin (Hgb) >= 8,5 g/dL
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN) for laboratoriet
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN for laboratoriet (totale bilirubinkriterier kan fraviges, hvis en patient har dokumenteret Gilberts sygdom)
• Kreatininclearance (CrCL) >= 30 ml/min som beregnet ved standard Cockcroft-Gault-ligning
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 7 dage før behandlingsstart.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge en medicinsk accepteret form for prævention i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i 2 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Undersøgelsesmiddel inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling
• Tidligere bevacizumab eller tyrosinkinasehæmmer
• Anamnese med allergiske reaktioner eller intolerance over for nogen af ​​de påkrævede midler i undersøgelsen
• Enhver tilstand, der ville forhindre patienten i at starte valproinsyre. Nuværende eller tidligere behandling med valproinsyre er tilladt (behøver ikke at være ≥ LLN for laboratoriet for tilmelding).
• Anfaldslidelse, der nødvendiggør brug af enzyminducerende antiepileptika (EIAED'er). Den behandlende læge kan gøre en indsats for at ændre det antiepileptiske lægemiddel fra et andet middel til valproinsyre eller ikke-EIAED, før patienten udelukkes fra undersøgelsen

• Kontraindikation til antiangiogene midler, herunder:

  • Bronkopulmonal blødning/blødningshændelse >= grad 2 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 4.0) inden for 4 uger eller mindre før første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Enhver anden blødning/blødningshændelse >= grad 3 (NCI CTCAE v4.0) inden for 4 uger eller mindre før første dosis af undersøgelsesbehandling
  • Radiologiske tegn på intrakraniel blødning inden for 4 uger eller mindre før første dosis af undersøgelsesbehandling
  • Anamnese med betydelig intratumoral, intracerebral eller subaraknoidal blødning
  • Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
  • Dokumenteret tarmperforation inden for 6 måneder efter start af studiebehandling.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af studiebehandlingen eller igangværende komplikationer fra operationer udført tidligere
• Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder alvorlig hjertedysfunktion, såsom ukontrolleret angina, klinisk kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller højere, ventrikulære arytmier, der kræver antiarytmisk behandling, nylig (inden for 6 måneder) myokardieinfarkt eller ustabil kranspulsåre sygdom.
• Systolisk blodtryk (BP) > 160 mm Hg eller diastolisk tryk > 100 mm Hg trods optimal medicinsk behandling
• Priapismens historie
• Kendt historie med retinitis pigmentosa
• Kendt mitokondriel lidelse forårsaget af mutationer i mitokondriel DNA-polymerase γ.
• Arterielle tromboemboliske eller emboliske hændelser såsom myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, inklusive forbigående iskæmiske anfald 6 måneder før første undersøgelsesbehandling
• Alvorlig ukontrolleret infektion > grad 2 (CTCAE v 4)
• Kendt human immundefekt virus (HIV) positivitet
• Ude af stand til at sluge medicin eller mistanke om malabsorption

• Patienter i kronisk nitratbehandling eller alfa-blokkere

  * Udelukke personer, som kræver løbende administration af STÆRK CYP3A4-hæmmere og/eller STÆRK CYP3A4-inducere og/eller STÆRK CYP2C9-hæmmere.

• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Vedvarende hjertefrekvens (HR) <50 eller >120 slag i minuttet (bpm)

• Korrigeret QT (QTc) > 480 ms (grad 2 eller højere) på screening elektrokardiogram (EKG)

  * Hvis baseline QTc på screenings-EKG opfylder eksklusionskriterier for screeningsvurdering:

  • Tjek kalium og magnesium niveauer
  • Korriger eventuel identificeret hypokaliæmi og/eller hypomagnesiæmi og gentag EKG for at bekræfte udelukkelse af patient på grund af QTc
  • For patienter med en hjertefrekvens (HR) 60-100 bpm kræves ingen manuel aflæsning af QT
  • For patienter med baseline HR < 60 eller > 100 bpm kræves manuel aflæsning af QT af kardiolog ved brug af Fridericia-korrektion
• Andre betingelser, som efter investigators mening kan kompromittere undersøgelsens formål