Sorafenib, ácido valproico y sildenafil en el tratamiento de pacientes con glioma de alto grado recurrente

Criterios de inclusión:

• Glioma de alto grado confirmado patológicamente (Organización Mundial de la Salud (OMS) grado 3 o 4), con progresión o recurrencia documentada por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). La biopsia también es un método aceptable para confirmar la progresión o la recurrencia. Si el tumor inicial era un glioma de grado 2, se requiere confirmación histológica de recurrencia de alto grado

  • Después del primer análisis intermedio, si el estudio continúa con la inscripción de pacientes seleccionados (solo aquellos que tienen tumores positivos para el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas [PDGFRa]), los pacientes se preinscribirán para el análisis de PDGFRa y se registrarán solo en el esquema de tratamiento combinado. si PDGFRa-positivo se cumplen todos los demás criterios de inscripción.
• Enfermedad medible o evaluable mediante evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) (MRI) o criterios de MacDonald (CT)
• Dosis fija o decreciente de corticosteroides (o ningún corticosteroide) durante al menos 1 semana antes del día 1 del ciclo 1.
• Al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta un total de >=50 Gray (Gy).
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
• Glóbulos blancos (WBC) >= 3,000/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) >= 8,5 g/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 x límite superior normal (ULN) para el laboratorio
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN para el laboratorio (los criterios de bilirrubina total pueden no aplicarse si un paciente tiene la enfermedad de Gilbert documentada)
• Aclaramiento de creatinina (CrCL) >= 30 ml/min calculado mediante la ecuación estándar de Cockcroft-Gault
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado durante la participación en el estudio y durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Agente en investigación dentro de las 4 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Bevacizumab previo o inhibidor de tirosina-quinasa
• Antecedentes de reacciones alérgicas o intolerancia a cualquiera de los agentes requeridos en el estudio
• Cualquier condición que prohíba al paciente iniciar el tratamiento con ácido valproico. Se permite el tratamiento actual o anterior con ácido valproico (no es necesario que sea ≥ LLN para el laboratorio para la inscripción).
• Trastorno convulsivo que requiere el uso de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED). El médico tratante puede hacer esfuerzos para cambiar el fármaco antiepiléptico de otro agente a ácido valproico o no EIAED antes de excluir al paciente del estudio.

• Contraindicación a agentes antiangiogénicos, incluyendo:

  • Hemorragia broncopulmonar/evento hemorrágico >= grado 2 (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión 4.0 del NCI) dentro de las 4 semanas o menos antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado >= grado 3 (NCI CTCAE v4.0) dentro de las 4 semanas o menos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Evidencia radiológica de cualquier hemorragia intracraneal dentro de las 4 semanas o menos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Antecedentes de hemorragia intratumoral, intracerebral o subaracnoidea significativa
  • Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
  • Perforación intestinal documentada dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio, o complicaciones en curso de cirugías realizadas previamente
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluida la disfunción cardíaca mayor, como angina no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva clínica con clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares que requieren terapia antiarrítmica, infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o arteria coronaria inestable enfermedad.
• Presión arterial sistólica (PA) > 160 mm Hg o presión diastólica > 100 mm Hg a pesar del tratamiento médico óptimo
• Historia del priapismo
• Antecedentes conocidos de retinosis pigmentaria
• Trastorno mitocondrial conocido causado por mutaciones en la ADN polimerasa mitocondrial γ.
• Eventos tromboembólicos o embólicos arteriales como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios 6 meses antes del primer tratamiento del estudio
• Infección grave no controlada > grado 2 (CTCAE v 4)
• Positividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Incapacidad para tragar el medicamento o sospecha de malabsorción

• Pacientes en tratamiento crónico con nitratos o bloqueadores alfa

  * Excluya a las personas que requieren la administración continua de inhibidores FUERTES DE CYP3A4 y/o inductores FUERTES DE CYP3A4 y/o inhibidores FUERTES DE CYP2C9.

• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Frecuencia cardíaca persistente (FC) <50 o >120 latidos por minuto (lpm)

• QT corregido (QTc) > 480 ms (grado 2 o mayor) en el electrocardiograma (ECG) de detección

  * Si el QTc inicial en el ECG de detección cumple los criterios de exclusión en la evaluación de detección:

  • Controlar los niveles de potasio y magnesio
  • Corrija cualquier hipopotasemia y/o hipomagnesemia identificada y repita el ECG para confirmar la exclusión del paciente debido a QTc
  • Para pacientes con una frecuencia cardíaca (FC) de 60 a 100 lpm, no se requiere lectura manual de QT
  • Para pacientes con FC basal < 60 o > 100 lpm, se requiere lectura manual de QT por parte de un cardiólogo usando la corrección de Fridericia
• Otra(s) condición(es) que a juicio del investigador puedan comprometer los objetivos del estudio