Sorafenib, Valproinsäure und Sildenafil bei der Behandlung von Patienten mit wiederkehrendem hochgradigem Gliom

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigtes hochgradiges Gliom (Weltgesundheitsorganisation (WHO) Grad 3 oder 4) mit dokumentierter Computertomographie (CT)- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Progression oder Rezidiv. Die Biopsie ist auch eine akzeptable Methode zur Bestätigung einer Progression oder eines Rezidivs. Wenn der anfängliche Tumor ein Grad-2-Gliom war, ist eine histologische Bestätigung eines hochgradigen Rezidivs erforderlich

  • Wenn die Studie nach der ersten Zwischenanalyse mit der Aufnahme ausgewählter Patienten fortfährt (nur solche mit Thrombozyten-Wachstumsfaktorrezeptor (PDGFRa)-positiven Tumoren), werden die Patienten für die PDGFr-Analyse vorregistriert und nur für das Kombinationsbehandlungsschema registriert wenn PDGFra-positiv und alle anderen Aufnahmekriterien erfüllt sind.
• Messbare oder auswertbare Erkrankung durch Beurteilung des Ansprechens in neuroonkologischen (RANO) (MRT) oder MacDonald (CT)-Kriterien
• Feste oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden (oder keine Kortikosteroide) für mindestens 1 Woche vor Zyklus 1 Tag 1.
• Mindestens 12 Wochen seit Abschluss der Strahlentherapie auf insgesamt >=50 Gray (Gy).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 3.000/mm^3
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm^3
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3
• Hämoglobin (Hgb) >= 8,5 g/dl
• Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Labor
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN für das Labor (Gesamtbilirubin-Kriterien können entfallen, wenn ein Patient Gilbert-Krankheit dokumentiert hat)
• Kreatinin-Clearance (CrCL) >= 30 ml/min, berechnet nach der Standard-Cockcroft-Gault-Gleichung
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 2 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine medizinisch anerkannte Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Prüfsubstanz innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Vorheriges Bevacizumab oder Tyrosinkinase-Hemmer
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Unverträglichkeit gegenüber einem der in der Studie erforderlichen Mittel
• Jeder Zustand, der es dem Patienten verbieten würde, mit Valproinsäure zu beginnen. Eine aktuelle oder frühere Behandlung mit Valproinsäure ist zulässig (muss nicht ≥ LLN für das Labor zur Aufnahme sein).
• Anfallsleiden, das die Anwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAEDs) erfordert. Der behandelnde Arzt kann sich bemühen, das Antiepileptikum von einem anderen Mittel auf Valproinsäure oder Nicht-EIAED umzustellen, bevor der Patient aus der Studie ausgeschlossen wird

• Kontraindikation für antiangiogene Mittel, einschließlich:

  • Bronchopulmonale Hämorrhagie/Blutungsereignis >= Grad 2 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 4.0) innerhalb von 4 Wochen oder weniger vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis >= Grad 3 (NCI CTCAE v4.0) innerhalb von 4 Wochen oder weniger vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Radiologischer Nachweis einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 4 Wochen oder weniger vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Vorgeschichte einer signifikanten intratumoralen, intrazerebralen oder subarachnoidalen Blutung
  • Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
  • Dokumentierte Darmperforation innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung oder anhaltende Komplikationen aus zuvor durchgeführten Operationen
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich schwerer kardialer Dysfunktion, wie unkontrollierte Angina pectoris, klinische dekompensierte Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder höher, ventrikuläre Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern, kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) Myokardinfarkt oder instabile Koronararterie Krankheit.
• Systolischer Blutdruck (BD) > 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg trotz optimaler medizinischer Behandlung
• Geschichte des Priapismus
• Bekannte Vorgeschichte von Retinitis pigmentosa
• Bekannte mitochondriale Störung, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA-Polymerase γ verursacht wird.
• Arterielle thromboembolische oder embolische Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken 6 Monate vor der ersten Studienbehandlung
• Schwere unkontrollierte Infektion > Grad 2 (CTCAE v 4)
• Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Medikamente nicht schlucken können oder Verdacht auf Malabsorption

• Patienten unter chronischer Nitrattherapie oder Alpha-Blockern

  * Personen ausschließen, die eine kontinuierliche Verabreichung von STARKEN CYP3A4-Inhibitoren und/oder STARKEN CYP3A4-Induktoren und/oder STARKEN CYP2C9-Inhibitoren benötigen.

• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Anhaltende Herzfrequenz (HR) <50 oder >120 Schläge pro Minute (bpm)

• Korrigiertes QT (QTc) > 480 ms (Grad 2 oder höher) im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)

  * Wenn die Ausgangs-QTc im Screening-EKG die Ausschlusskriterien für die Screening-Beurteilung erfüllt:

  • Überprüfen Sie den Kalium- und Magnesiumspiegel
  • Korrigieren Sie jede identifizierte Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie und wiederholen Sie das EKG, um den Ausschluss des Patienten aufgrund von QTc zu bestätigen
  • Bei Patienten mit einer Herzfrequenz (HR) von 60–100 bpm ist keine manuelle Ablesung von QT erforderlich
  • Bei Patienten mit einer Ausgangs-HF < 60 oder > 100 bpm ist eine manuelle QT-Ablesung durch den Kardiologen unter Verwendung der Fridericia-Korrektur erforderlich
• Andere Bedingung(en), die nach Ansicht des Prüfarztes die Ziele der Studie beeinträchtigen könnten