Sorafenib, valproinsyre og sildenafil ved behandling av pasienter med tilbakevendende høygradig gliom

Inklusjonskriterier:

• Patologisk bekreftet høygradig gliom (World Health Organization (WHO) grad 3 eller 4), med dokumentert datatomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) progresjon eller residiv. Biopsi er også en akseptabel metode for å bekrefte progresjon eller tilbakefall. Hvis initial svulst var grad 2 gliom, er histologisk bekreftelse på høygradig residiv nødvendig

  • Etter første interimanalyse, hvis studien fortsetter til innrullering av utvalgte pasienter (bare de som har blodplateavledede vekstfaktorreseptor (PDGFRa)-positive svulster), vil pasienter bli forhåndsregistrert for PDGFRa-analyse og kun registrert i kombinasjonsbehandlingsskjemaet hvis PDGFRa-positiv an alle andre påmeldingskriterier er oppfylt.
• Målbar eller evaluerbar sykdom ved responsvurdering i nevro-onkologi (RANO) (MRI) eller MacDonald (CT) kriterier
• Fast eller reduserende dose av kortikosteroider (eller ingen kortikosteroider) i minst 1 uke før syklus 1 dag 1.
• Minst 12 uker siden avsluttet strålebehandling til totalt >=50 Grå (Gy).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
• Hvite blodlegemer (WBC) >= 3000/mm^3
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3
• Blodplater >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) >= 8,5 g/dL
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x øvre normalgrense (ULN) for laboratoriet
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN for laboratoriet (totale bilirubinkriterier kan fravikes hvis en pasient har dokumentert Gilberts sykdom)
• Kreatininclearance (CrCL) >= 30 ml/min som beregnet ved standard Cockcroft-Gault-ligning
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 7 dager før behandlingsstart.
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke en medisinsk akseptert form for prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer og i 2 måneder etter fullført studiebehandling.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen
• Tidligere bevacizumab eller tyrosinkinasehemmer
• Anamnese med allergiske reaksjoner eller intoleranse mot noen av de nødvendige midlene i studien
• Enhver tilstand som vil hindre pasienten i å starte valproinsyre. Nåværende eller tidligere behandling med valproinsyre er tillatt (trenger ikke være ≥ LLN for laboratoriet for registrering).
• Anfallsforstyrrelse som nødvendiggjør bruk av enzyminduserende antiepileptika (EIAED). Den behandlende legen kan forsøke å endre det antiepileptika fra et annet middel til valproinsyre eller ikke-EIAED før pasienten ekskluderes fra studien

• Kontraindikasjoner for antiangiogene midler, inkludert:

  • Bronkopulmonal blødning/blødningshendelse >= grad 2 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon 4.0) innen 4 uker eller mindre før første dose av studiemedikamentet
  • Enhver annen blødning/blødningshendelse >= grad 3 (NCI CTCAE v4.0) innen 4 uker eller mindre før første dose av studiebehandlingen
  • Radiologiske tegn på intrakraniell blødning innen 4 uker eller mindre før første dose av studiebehandlingen
  • Anamnese med betydelig intratumoral, intracerebral eller subaraknoidal blødning
  • Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd
  • Dokumentert tarmperforasjon innen 6 måneder etter oppstart av studiebehandling.
• Større operasjon innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling, eller pågående komplikasjoner fra operasjoner utført tidligere
• Klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert alvorlig hjertedysfunksjon, som ukontrollert angina, klinisk kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller høyere, ventrikulære arytmier som krever antiarytmisk behandling, nylig (innen 6 måneder) hjerteinfarkt eller ustabil koronararterie sykdom.
• Systolisk blodtrykk (BP) > 160 mm Hg eller diastolisk trykk > 100 mm Hg til tross for optimal medisinsk behandling
• Priapismens historie
• Kjent historie med retinitis pigmentosa
• Kjent mitokondriell lidelse forårsaket av mutasjoner i mitokondriell DNA-polymerase γ.
• Arterielle tromboemboliske eller emboliske hendelser som hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, inkludert forbigående iskemiske anfall 6 måneder før første studiebehandling
• Alvorlig ukontrollert infeksjon > grad 2 (CTCAE v 4)
• Kjent positivitet med humant immunsviktvirus (HIV).
• Kan ikke svelge medisiner eller mistenker malabsorpsjon

• Pasienter på kronisk nitratbehandling eller alfablokkere

  * Ekskluder personer som trenger kontinuerlig administrering av STERKE CYP3A4-hemmere og/eller STERKE CYP3A4-induktorer og/eller STERKE CYP2C9-hemmere.

• Kvinner som er gravide eller ammer
• Vedvarende hjertefrekvens (HR) <50 eller >120 slag per minutt (bpm)

• Korrigert QT (QTc) > 480 ms (grad 2 eller høyere) på screening elektrokardiogram (EKG)

  * Hvis baseline QTc på screening-EKG oppfyller eksklusjonskriteriene for screeningvurdering:

  • Sjekk nivåene av kalium og magnesium
  • Korriger eventuell identifisert hypokalemi og/eller hypomagnesemi og gjenta EKG for å bekrefte ekskludering av pasient på grunn av QTc
  • For pasienter med hjertefrekvens (HR) 60-100 bpm, er ingen manuell avlesning av QT nødvendig
  • For pasienter med baseline HR < 60 eller > 100 bpm, kreves manuell avlesning av QT av kardiolog ved bruk av Fridericia-korreksjon
• Andre forhold som etter etterforskerens mening kan kompromittere målene for studien