Récepteur d'antigène chimérique GD-2 de 3e génération et interrupteur de sécurité iCaspase Suicide, neuroblastome, GRAIN (GRAIN)
Cellules T activées autologues transduites avec un récepteur d'antigène chimérique GD-2 de 3e génération et un interrupteur de sécurité iCaspase9 administrées à des patients atteints de neuroblastome récidivant ou réfractaire (GRAIN)
Les sujets qui ont un neuroblastome récidivant ou réfractaire sont invités à participer à cette étude de recherche sur le transfert de gènes.
Nous avons découvert à partir de recherches antérieures que nous pouvons mettre un nouveau gène appelé récepteur d'antigène chimérique (CAR) dans les cellules T qui les fera reconnaître les cellules de neuroblastome et les tuer. Dans un essai clinique précédent, nous avons utilisé un CAR qui reconnaît GD2, une protéine présente sur presque toutes les cellules de neuroblastome (GD2-CAR). Nous avons mis ce gène dans des lymphocytes T et les avons rendus à des patients atteints de neuroblastome. Les perfusions étaient sûres et chez les patients atteints de la maladie au moment de leur perfusion, le temps de progression était plus long si nous pouvions trouver des cellules T GD2 dans leur sang pendant plus de 6 semaines. Pour cette raison, nous pensons que si les cellules T sont capables de durer plus longtemps, elles peuvent avoir une meilleure chance de tuer les cellules tumorales du neuroblastome.
Par conséquent, dans cette étude, nous ajouterons de nouveaux gènes aux cellules T GD2 qui peuvent faire vivre les cellules plus longtemps. Ces nouveaux gènes sont appelés CD28 et OX40. Le but de cette étude sera de déterminer la dose la plus élevée de cellules T iC9-GD2-CD28-OX40 (iC9-GD2) qui peut être administrée en toute sécurité aux patients atteints de neuroblastome en rechute/réfractaire.
Dans d'autres études cliniques utilisant des lymphocytes T, certains chercheurs ont découvert que l'administration d'une chimiothérapie avant la perfusion de lymphocytes T peut améliorer la durée de séjour des lymphocytes T dans le corps et donc l'effet que les lymphocytes T peuvent avoir. C'est ce qu'on appelle la lymphodéplétion et nous pensons que cela permettra aux lymphocytes T que nous infusons de se développer et de rester plus longtemps dans le corps, et potentiellement de tuer plus efficacement les cellules cancéreuses.
La chimiothérapie que nous utiliserons pour la lymphodéplétion est une combinaison de cyclophosphamide et de fludarabine.
De plus, pour tuer efficacement les cellules tumorales, il est important que les cellules T soient capables de survivre et de se développer dans la tumeur. Des études récentes ont montré que les tumeurs solides libèrent une substance (PD1) qui peut inhiber les lymphocytes T après leur arrivée dans le tissu tumoral. Pour tenter de surmonter l'effet de PD1 dans le neuroblastome, nous donnerons également un médicament appelé pembrolizumab.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Nous fabriquerons des cellules T iC9-GD2 en infectant des cellules T normales avec un vecteur rétroviral contenant le gène iC9-GD2. Une fois le nouveau gène introduit dans les cellules T, les cellules seront testées pour s'assurer qu'elles tuent les cellules de neuroblastome GD2-positives, puis seront administrées fraîches ou congelées jusqu'à ce que le patient soit prêt pour leur perfusion.
Tout d'abord, les patients recevront du cyclophosphamide et de la fludarabine par voie intraveineuse (par une aiguille insérée dans une veine ou votre port-a-cath) pendant 2 jours, puis de la fludarabine seule pendant un jour (Jour -4, -3, -2). Le lendemain (jour -1), les patients recevront le médicament appelé pembrolizumab par voie intraveineuse. Enfin, le jour 0, les patients recevront une perfusion de cellules T iC9 GD2 dans la veine via une ligne IV à la dose assignée.
La perfusion de lymphocytes T iC9-GD2 sera administrée par le Center for Cell and Gene Therapy du Texas Children's Hospital ou du Houston Methodist Hospital. L'infusion prendra entre 5 et 10 minutes. Les patients peuvent avoir besoin de rester à Houston jusqu'à 4 semaines après la perfusion afin que nous puissions surveiller les effets secondaires.
Au jour 21 (au moment de la visite de la semaine 3), si le traitement a été bien toléré, les patients recevront une autre dose de pembrolizumab par voie intraveineuse.
Il y aura des visites de suivi toutes les 1 à 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis elles seront espacées sur un total de 15 ans. Parce que les cellules sont modifiées avec un nouveau gène, nous devons suivre les patients pendant au moins 15 ans pour voir s'il y a des effets secondaires à long terme du transfert de gène. Au cours des visites, nous verrons comment vont les patients et à certains moments, nous obtiendrons des échantillons de sang supplémentaires pour en savoir plus sur le fonctionnement des cellules T iC9-GD2 et leur durée de vie dans le corps.
Après la réévaluation de la maladie, si la maladie ne s'est pas aggravée ou si, à l'avenir, il semble que le patient pourrait en bénéficier et qu'il n'a pas eu d'effet secondaire grave causé par la perfusion de ses lymphocytes T iC9-GD2, les patients peuvent être éligibles pour recevoir jusqu'à 2 doses supplémentaires de leurs lymphocytes T. Chaque dose sera au même niveau de dose que leur première perfusion et séparée d'au moins 6 semaines afin que nous puissions nous assurer que les patients n'ont pas d'effets secondaires graves entre les perfusions. Si les patients reçoivent des doses supplémentaires de lymphocytes T iC9-GD2, ils devront peut-être rester à Houston jusqu'à 4 semaines après la perfusion afin que nous puissions surveiller les effets secondaires. S'il n'y a pas eu d'effets secondaires graves du pembrolizumab, les patients recevront à nouveau du pembrolizumab avec les cellules T iC9 GD2 la veille de l'injection de cellules T et 21 jours après les cellules T.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
APPROVISIONNEMENT
- Neuroblastome à haut risque avec maladie persistante ou récidivante
- Espérance de vie d'au moins 12 semaines
- Score de Karnofsky/Lansky de 60 % ou plus
- Absence de HAMA avant l'inscription (uniquement chez les patients ayant déjà été traités avec des anticorps murins)
- Consentement éclairé et assentiment (le cas échéant) obtenus du parent/tuteur et de l'enfant
TRAITEMENT:
- Neuroblastome à haut risque avec maladie persistante ou récidivante
- Espérance de vie d'au moins 12 semaines
- Score de Karnofsky/Lansky de 60 % ou plus
- Les patients doivent avoir un ANC supérieur ou égal à 500, une numération plaquettaire supérieure ou égale à 20 000
- Pulse Ox supérieur ou égal à 90% sur air ambiant
- AST et ALT moins de 5 fois la limite supérieure de la normale
- Bilirubine totale inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale
- Créatinine sérique inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale. La clairance de la créatinine est nécessaire chez les patients dont la créatinine est supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale
- TSH normale pour l'âge. Les patients utilisant des médicaments thyroïdiens pour faciliter un état euthyroïdien doivent recevoir une dose stable pendant au moins 1 mois avant la perfusion prévue
- Récupéré des effets aigus de toutes les chimiothérapies antérieures. Si certains effets du traitement sont devenus chroniques (c'est-à-dire une thrombocytopénie associée au traitement), le patient doit être cliniquement stable et répondre à tous les autres critères d'éligibilité
- Absence d'anticorps humains anti-souris (HAMA) avant l'inscription pour les patients ayant reçu un traitement antérieur avec des anticorps murins
- Les patients doivent avoir des lymphocytes T activés transduits autologues avec une expression supérieure ou égale à 20 % de GD2
- Pembrolizumab disponible pour perfusion
- Consentement éclairé et assentiment (le cas échéant) obtenus du parent/tuteur et de l'enfant
Critère d'exclusion:
APPROVISIONNEMENT:
- Maladie rapidement évolutive
- Antécédents d'hypersensibilité aux produits contenant des protéines murines
TRAITEMENT:
- Maladie rapidement évolutive
- Reçoit actuellement d'autres médicaments expérimentaux
- Antécédents d'hypersensibilité aux produits contenant des protéines murines
- Antécédents de cardiomégalie ou d'infiltrats pulmonaires bilatéraux sur radiographie pulmonaire ou scanner. Cependant, les patients atteints de cardiomégalie à l'imagerie peuvent être recrutés s'ils ont une évaluation de la fonction cardiaque (c'est-à-dire, ECHO ou MUGA) dans les 3 semaines suivant le début du protocole de traitement qui se situe dans les limites normales. De plus, les patients présentant des infiltrats pulmonaires bilatéraux à l'imagerie peuvent être recrutés si les lésions ne sont pas compatibles avec un neuroblastome actif (c'est-à-dire négatif à l'imagerie fonctionnelle avec TEP ou MIBG, ou par évaluation pathologique).
- Preuve de tumeur pouvant causer une obstruction des voies respiratoires
- Les patientes enceintes, qui allaitent ou qui ne veulent pas utiliser de contraception
- Patients recevant actuellement des médicaments immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes, le tacrolimus ou la cyclosporine
- Les patients ont déjà présenté une toxicité sévère du cyclophosphamide ou de la fludarabine
- Toxicité antérieure sévère du pembrolizumab ou d'un autre anticorps ciblé PD-1
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cellules T iC9-GD2 - fraîches - FERMÉ
Les cellules seront administrées IV pendant 5 à 10 minutes.
Il existe une possibilité pour des doses supplémentaires de cellules T iC9-GD2.
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Pour les sujets qui recevront un produit frais de lymphocytes T :
Six semaines après la perfusion, les patients auront une réévaluation de la maladie. Si la maladie ne s'est pas aggravée ET qu'il n'a pas eu d'effet secondaire grave causé par la perfusion des lymphocytes T iC9-GD2, le sujet peut être éligible pour recevoir jusqu'à 2 doses supplémentaires de lymphocytes T. Chaque dose sera au même niveau de dose que la première perfusion, si disponible, et espacée d'au moins 6 semaines. |
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Expérimental: Cellules T iC9-GD2 - congelées - FERMÉ
Les cellules seront administrées IV pendant 5 à 10 minutes.
Il existe une possibilité pour des doses supplémentaires de cellules T iC9-GD2.
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Les sujets recevront les cellules T iC9-GD2 par voie intraveineuse pendant 5 à 10 minutes. Les sujets recevront l'un des niveaux de dose suivants (cellules/m2) :
Six semaines après la perfusion, les patients auront une réévaluation de la maladie. Si la maladie ne s'est pas aggravée ET qu'il n'a pas eu d'effet secondaire grave causé par la perfusion des lymphocytes T iC9-GD2, le sujet peut être éligible pour recevoir jusqu'à 2 doses supplémentaires de lymphocytes T. Chaque dose sera au même niveau de dose que la première perfusion, si disponible, et espacée d'au moins 6 semaines. |
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Expérimental: Cellules T iC9-GD2, Cytoxan, Fludara, Keytruda
Des lymphocytes T frais seront administrés par voie intraveineuse pendant 5 à 10 minutes.
Il existe une possibilité pour des doses supplémentaires de cellules T iC9-GD2.
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Cyclophosphamide (500 mg/m2/jour x 2 jours, pour les patients
Autres noms:
Fludarabine (30 mg/m2/jour x 3 jours, pour les patients
Autres noms:
Pembrolizumab (2 mg/kg à J-1 et à J21).
Autres noms:
Pour les sujets qui recevront un produit frais de lymphocytes T :
Six semaines après la perfusion, les patients auront une réévaluation de la maladie. Si la maladie ne s'est pas aggravée ET qu'il n'a pas eu d'effet secondaire grave causé par la perfusion des lymphocytes T iC9-GD2, le sujet peut être éligible pour recevoir jusqu'à 2 doses supplémentaires de lymphocytes T. Chaque dose sera au même niveau de dose que la première perfusion, si disponible, et espacée d'au moins 6 semaines. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Toxicités limitant la dose à 6 semaines après la perfusion de lymphocytes T
Délai: 6 semaines après la perfusion de la dernière dose de lymphocytes T iC9-GD2 à tous les patients de l'étude
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Nous mesurerons et évaluerons les événements indésirables pour trouver la dose maximale tolérée de cellules T iC9-GD2 et le profil d'innocuité des cellules T iC9-GD2.
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6 semaines après la perfusion de la dernière dose de lymphocytes T iC9-GD2 à tous les patients de l'étude
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer l'expansion et la persistance des cellules T iC9-GD2 de 3e génération
Délai: 15 ans
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Nous déterminerons l'expansion et la persistance fonctionnelle des cellules T iC9-GD2 dans le sang périphérique des patients en utilisant la détection du transgène par PCR quantitative en temps réel et la réponse des cellules transgéniques à l'antigène tumoral et au médicament dimérisant in vitro.
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15 ans
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Délai de progression de la maladie
Délai: 15 ans
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Décrire le taux de réponse global et la survie sans maladie.
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15 ans
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Modification des taux sériques de cytokines et de chimiokines
Délai: 15 ans
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Les modifications des taux sériques de cytokines et de chimiokines des patients après une perfusion de lymphocytes T iC9-GD2
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15 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Andras A. Heczey, MD, Baylor College of Medicine
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Tumeurs
- Attributs de la maladie
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs neuroectodermiques, primitives, périphériques
- Tumeurs neuroectodermiques primitives
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Récurrence
- Neuroblastome
- Produits chimiques organiques
- Hydrocarbures
- Moutards phosphoramides
- Composés de moutarde d'azote
- Composés moutarde
- Hydrocarbures, halogénés
- Phosphoramides
- Composés organophosphores
- Cyclophosphamide
- pembrolizumab
- fludarabine
- phosphate de fludarabine
Autres numéros d'identification d'étude
- H-31493 GRAIN
- P01CA094237 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
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