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Recettore dell'antigene chimerico GD-2 di terza generazione e interruttore di sicurezza suicida iCaspase, neuroblastoma, GRAIN (GRAIN)

1 aprile 2026 aggiornato da: David Steffin, MD, Baylor College of Medicine

Cellule T attivate autologhe trasdotte con un recettore per l'antigene chimerico GD-2 di terza generazione e interruttore di sicurezza iCaspase9 somministrato a pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario (GRAIN)

I soggetti che hanno un neuroblastoma recidivante o refrattario sono invitati a prendere parte a questo studio di ricerca sul trasferimento genico.

Abbiamo scoperto da ricerche precedenti che possiamo inserire un nuovo gene chiamato recettore chimerico dell'antigene (CAR) nelle cellule T che le farà riconoscere le cellule del neuroblastoma e le ucciderà. In un precedente studio clinico, abbiamo utilizzato un CAR che riconosce GD2, una proteina presente su quasi tutte le cellule di neuroblastoma (GD2-CAR). Abbiamo inserito questo gene nelle cellule T e le abbiamo restituite ai pazienti che avevano il neuroblastoma. Le infusioni erano sicure e nei pazienti con malattia al momento della loro infusione, il tempo di progressione era più lungo se potessimo trovare cellule T GD2 nel sangue per più di 6 settimane. Per questo motivo, pensiamo che se le cellule T sono in grado di durare più a lungo, potrebbero avere maggiori possibilità di uccidere le cellule tumorali del neuroblastoma.

Pertanto, in questo studio aggiungeremo nuovi geni alle cellule T GD2 che possono far vivere più a lungo le cellule. Questi nuovi geni sono chiamati CD28 e OX40. Lo scopo di questo studio sarà quello di determinare la dose più alta di cellule T iC9-GD2-CD28-OX40 (iC9-GD2) che possono essere somministrate in modo sicuro a pazienti con neuroblastoma recidivato/refrattario.

In altri studi clinici che utilizzano cellule T, alcuni ricercatori hanno scoperto che somministrare la chemioterapia prima dell'infusione di cellule T può migliorare la quantità di tempo in cui le cellule T rimangono nel corpo e quindi l'effetto che le cellule T possono avere. Questo si chiama linfodeplezione e pensiamo che consentirà alle cellule T che infondiamo di espandersi e rimanere più a lungo nel corpo e potenzialmente uccidere le cellule tumorali in modo più efficace.

La chemioterapia che useremo per la linfodeplezione è una combinazione di ciclofosfamide e fludarabina.

Inoltre, per uccidere efficacemente le cellule tumorali, è importante che le cellule T siano in grado di sopravvivere ed espandersi nel tumore. Studi recenti hanno dimostrato che i tumori solidi rilasciano una sostanza (PD1) che può inibire le cellule T dopo che sono arrivate nel tessuto tumorale. Nel tentativo di superare l'effetto del PD1 nel neuroblastoma, somministreremo anche un farmaco chiamato pembrolizumab.

Panoramica dello studio

Stato

Attivo, non reclutante

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Produrremo cellule T iC9-GD2 infettando cellule T normali con un vettore retrovirale contenente il gene iC9-GD2. Dopo che il nuovo gene è stato inserito nelle cellule T, le cellule verranno testate per assicurarsi che uccidano le cellule di neuroblastoma GD2-positive e quindi verranno somministrate fresche o congelate fino a quando il paziente non sarà pronto per la loro infusione.

In primo luogo, i pazienti riceveranno ciclofosfamide e fludarabina per via endovenosa (attraverso un ago inserito in una vena o il tuo port-a-cath) per 2 giorni e poi la sola fludarabina per un giorno (giorno -4, -3, -2). Il giorno successivo (Giorno -1) i pazienti riceveranno il farmaco chiamato pembrolizumab per via endovenosa. Infine, il giorno 0 ai pazienti verrà somministrata un'infusione di cellule T iC9 GD2 nella vena attraverso una linea IV alla dose assegnata.

L'infusione di cellule T iC9-GD2 sarà somministrata dal Center for Cell and Gene Therapy presso il Texas Children's Hospital o lo Houston Methodist Hospital. L'infusione richiederà dai 5 ai 10 minuti. I pazienti potrebbero dover rimanere a Houston fino a 4 settimane dopo l'infusione in modo da poterli monitorare per gli effetti collaterali.

Il giorno 21 (al momento della visita della settimana 3), se il trattamento è stato ben tollerato, i pazienti riceveranno un'altra dose di pembrolizumab per via endovenosa.

Ci saranno visite di follow-up ogni 1-2 settimane durante i primi 2 mesi e poi saranno distanziate per un totale di 15 anni. Poiché le cellule vengono modificate con un nuovo gene, dobbiamo seguire i pazienti per almeno 15 anni per vedere se ci sono effetti collaterali a lungo termine del trasferimento genico. Durante le visite, vedremo come stanno i pazienti e in determinati momenti otterremo campioni di sangue extra per saperne di più sul modo in cui funzionano le cellule T iC9-GD2 e per quanto tempo durano nel corpo.

Dopo la rivalutazione della malattia, se la malattia non è peggiorata o se in futuro sembra che il paziente possa trarne beneficio e non ha avuto un grave effetto collaterale causato dall'infusione delle sue cellule T iC9-GD2, i pazienti possono essere idonei a ricevere fino a 2 dosi aggiuntive delle loro cellule T. Ogni dose sarà allo stesso livello di dose della loro prima infusione e separata da almeno 6 settimane in modo tale da poter garantire che i pazienti non abbiano effetti collaterali gravi tra le infusioni. Se i pazienti ricevono dosi aggiuntive di cellule T iC9-GD2, potrebbe essere necessario rimanere a Houston anche per un massimo di 4 settimane dopo l'infusione, in modo da poterli monitorare per gli effetti collaterali. Se non ci sono stati effetti collaterali gravi da pembrolizumab, i pazienti riceveranno nuovamente pembrolizumab con le cellule T iC9 GD2 il giorno prima dell'iniezione di cellule T e 21 giorni dopo le cellule T.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

11

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • Texas Children's Hospital
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • Houston Methodist Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

APPROVVIGIONAMENTO

  • Neuroblastoma ad alto rischio con malattia persistente o recidivante
  • Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
  • Punteggio Karnofsky/Lansky del 60% o superiore
  • Assenza di HAMA prima dell'arruolamento (solo nei pazienti che sono stati precedentemente trattati con anticorpi murini)
  • Consenso informato e assenso (se applicabile) ottenuto dal genitore/tutore e dal bambino

TRATTAMENTO:

  • Neuroblastoma ad alto rischio con malattia persistente o recidivante
  • Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
  • Punteggio Karnofsky/Lansky del 60% o superiore
  • I pazienti devono avere un ANC maggiore o uguale a 500, conta piastrinica maggiore o uguale a 20.000
  • Pulse Ox maggiore o uguale al 90% in aria ambiente
  • AST e ALT inferiori a 5 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina totale inferiore a 3 volte il limite superiore della norma
  • Creatinina sierica inferiore a 3 volte il limite superiore della norma. La clearance della creatinina è necessaria per i pazienti con creatinina superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma
  • TSH normale per l'età. I pazienti che utilizzano farmaci per la tiroide per facilitare uno stato eutiroideo devono assumere una dose stabile per almeno 1 mese prima dell'infusione pianificata
  • Recuperato dagli effetti acuti di tutte le precedenti chemioterapie. Se alcuni effetti della terapia sono diventati cronici (ad es. trombocitopenia associata al trattamento), il paziente deve essere clinicamente stabile e soddisfare tutti gli altri criteri di ammissibilità
  • Assenza di anticorpi umani anti-topo (HAMA) prima dell'arruolamento per i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi murini
  • I pazienti devono avere cellule T attivate autologhe trasdotte con espressione maggiore o uguale al 20% di GD2
  • Pembrolizumab disponibile per infusione
  • Consenso informato e assenso (se applicabile) ottenuto dal genitore/tutore e dal bambino

Criteri di esclusione:

APPROVVIGIONAMENTO:

  • Malattia rapidamente progressiva
  • Storia di ipersensibilità ai prodotti contenenti proteine ​​murine

TRATTAMENTO:

  • Malattia rapidamente progressiva
  • Attualmente sta ricevendo altri farmaci sperimentali
  • Storia di ipersensibilità ai prodotti contenenti proteine ​​murine
  • Anamnesi di cardiomegalia o infiltrati polmonari bilaterali alla radiografia del torace o alla TC. Tuttavia, i pazienti con cardiomegalia all'imaging possono essere arruolati se hanno una valutazione della funzione cardiaca (cioè, ECHO o MUGA) entro 3 settimane dall'inizio della terapia del protocollo che rientra nei limiti normali. Inoltre, i pazienti con infiltrati polmonari bilaterali all'imaging possono essere arruolati se le lesioni non sono coerenti con il neuroblastoma attivo (cioè, negativo all'imaging funzionale con PET o MIBG o mediante valutazione patologica).
  • Evidenza di tumore che può potenzialmente causare ostruzione delle vie aeree
  • Pazienti in gravidanza, in allattamento o che non vogliono usare il controllo delle nascite
  • Pazienti attualmente in trattamento con farmaci immunosoppressori come corticosteroidi, tacrolimus o ciclosporina
  • I pazienti hanno precedentemente manifestato grave tossicità da ciclofosfamide o fludarabina
  • Grave precedente tossicità da pembrolizumab o altri anticorpi mirati a PD-1

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Cellule T iC9-GD2 - fresche - CHIUSE
Le cellule verranno somministrate per via endovenosa in 5-10 minuti. Esiste la possibilità di dosi aggiuntive di cellule T iC9-GD2.
Genetico: Cellule T iC9-GD2 - fresche

Per i soggetti che riceveranno un prodotto a base di cellule T fresche:

  • Livello di dose 1 = 1 x 10^8
  • Livello di dose 2 = 1,5 x 10^8
  • Livello di dose 3 = 2 x 10^8

Sei settimane dopo l'infusione, i pazienti avranno una rivalutazione della malattia. Se la malattia non è peggiorata E non hanno avuto un grave effetto collaterale causato dall'infusione delle cellule T iC9-GD2, il soggetto può essere idoneo a ricevere fino a 2 dosi aggiuntive di cellule T. Ciascuna dose sarà allo stesso livello di dose della prima infusione, se disponibile, e separata da almeno 6 settimane.
Sperimentale: Cellule T iC9-GD2 - congelate - CHIUSE
Le cellule verranno somministrate per via endovenosa in 5-10 minuti. Esiste la possibilità di dosi aggiuntive di cellule T iC9-GD2.
Genetico: Cellule T iC9-GD2 - congelate

I soggetti riceveranno le cellule T iC9-GD2 attraverso una flebo da 5 a 10 minuti.

I soggetti riceveranno uno dei seguenti livelli di dose (cellule/m2):

  • Livello di dose 1 = 1 x 10^7
  • Livello di dose 2 = 1 x 10^8
  • Livello di dose 3 = 2 x 10^8

Sei settimane dopo l'infusione, i pazienti avranno una rivalutazione della malattia. Se la malattia non è peggiorata E non hanno avuto un grave effetto collaterale causato dall'infusione delle cellule T iC9-GD2, il soggetto può essere idoneo a ricevere fino a 2 dosi aggiuntive di cellule T. Ciascuna dose sarà allo stesso livello di dose della prima infusione, se disponibile, e separata da almeno 6 settimane.
Sperimentale: Cellule T iC9-GD2, Cytoxan, Fludara, Keytruda
Le cellule T fresche verranno somministrate EV in 5-10 minuti. Esiste la possibilità di dosi aggiuntive di cellule T iC9-GD2.
Droga: Cytoxan
Ciclofosfamide (500 mg/m2/giorno x 2 giorni, per i pazienti
Altri nomi:
  • Ciclofosfamide
Droga: Fludar
Fludarabina (30 mg/m2/die x 3 giorni, per pazienti
Altri nomi:
  • Fludarabina
Droga: Chiavetruda
Pembrolizumab (2 mg/kg al giorno -1 e al giorno 21).
Altri nomi:
  • Pembrolizumab
Genetico: cellule T iC9-GD2

Per i soggetti che riceveranno un prodotto a base di cellule T fresche:

  • Livello di dose 1 = 1,5 x 10^8
  • Livello di dose 2 = 2 x 10^8

Sei settimane dopo l'infusione, i pazienti avranno una rivalutazione della malattia. Se la malattia non è peggiorata E non hanno avuto un grave effetto collaterale causato dall'infusione delle cellule T iC9-GD2, il soggetto può essere idoneo a ricevere fino a 2 dosi aggiuntive di cellule T. Ciascuna dose sarà allo stesso livello di dose della prima infusione, se disponibile, e separata da almeno 6 settimane.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tossicità limitanti la dose a 6 settimane dopo l'infusione di cellule T
Lasso di tempo: 6 settimane dopo l'infusione dell'ultima dose di cellule T iC9-GD2 a tutti i pazienti nello studio
Misureremo e valuteremo gli eventi avversi per trovare la dose massima tollerata di cellule T iC9-GD2 e il profilo di sicurezza delle cellule T iC9-GD2.
6 settimane dopo l'infusione dell'ultima dose di cellule T iC9-GD2 a tutti i pazienti nello studio

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutare l'espansione e la persistenza delle cellule T iC9-GD2 di terza generazione
Lasso di tempo: 15 anni
Determinare l'espansione e la persistenza funzionale delle cellule T iC9-GD2 nel sangue periferico dei pazienti utilizzando il rilevamento del transgene mediante PCR quantitativa in tempo reale e la risposta delle cellule transgeniche all'antigene tumorale e al farmaco dimerizzante in vitro.
15 anni
Tempo alla progressione della malattia
Lasso di tempo: 15 anni
Per descrivere il tasso di risposta globale e la sopravvivenza libera da malattia.
15 anni
Variazione dei livelli sierici di citochine e chemochine
Lasso di tempo: 15 anni
I cambiamenti nei livelli sierici di citochine e chemochine dei pazienti dopo l'infusione di cellule T iC9-GD2
15 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Baylor College of Medicine

Collaboratori

National Cancer Institute (NCI)
The Methodist Hospital Research Institute
Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine
Solving Kids' Cancer
The Evan Foundation
Kids Cancer Research Foundation

Investigatori

  • Investigatore principale: Andras A. Heczey, MD, Baylor College of Medicine

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 agosto 2013

Completamento primario (Effettivo)

1 dicembre 2015

Completamento dello studio (Stimato)

1 ottobre 2030

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 marzo 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

28 marzo 2013

Primo Inserito (Stimato)

2 aprile 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

6 aprile 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 aprile 2026

Ultimo verificato

1 aprile 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • H-31493 GRAIN
  • P01CA094237 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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