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Receptor de antígeno quimérico GD-2 de 3ª geração e interruptor de segurança suicida iCaspase, neuroblastoma, GRAIN (GRAIN)

2 de fevereiro de 2024 atualizado por: Andras Heczey, Baylor College of Medicine

Células T ativadas autólogas transduzidas com um receptor de antígeno quimérico GD-2 de 3ª geração e chave de segurança iCaspase9 administrada a pacientes com neuroblastoma recidivante ou refratário (GRAIN)

Indivíduos com neuroblastoma recidivante ou refratário são convidados a participar deste estudo de pesquisa de transferência de genes.

Descobrimos em pesquisas anteriores que podemos colocar um novo gene chamado receptor de antígeno quimérico (CAR) nas células T que as fará reconhecer células de neuroblastoma e matá-las. Em um ensaio clínico anterior, usamos um CAR que reconhece GD2, uma proteína encontrada em quase todas as células de neuroblastoma (GD2-CAR). Colocamos esse gene nas células T e as devolvemos a pacientes com neuroblastoma. As infusões foram seguras e em pacientes com doença no momento da infusão, o tempo de progressão foi maior se pudéssemos encontrar células T GD2 no sangue por mais de 6 semanas. Por causa disso, pensamos que, se as células T forem capazes de durar mais tempo, elas podem ter uma chance maior de matar células tumorais de neuroblastoma.

Portanto, neste estudo adicionaremos novos genes às células T GD2 que podem fazer com que as células vivam mais. Esses novos genes são chamados de CD28 e OX40. O objetivo deste estudo será determinar a dose mais alta de células T iC9-GD2-CD28-OX40 (iC9-GD2) que pode ser administrada com segurança a pacientes com neuroblastoma recidivante/refratário.

Em outros estudos clínicos usando células T, alguns pesquisadores descobriram que administrar quimioterapia antes da infusão de células T pode melhorar a quantidade de tempo que as células T permanecem no corpo e, portanto, o efeito que as células T podem ter. Isso é chamado de linfodepleção e achamos que permitirá que as células T que infundimos se expandam e permaneçam mais tempo no corpo e, potencialmente, matem as células cancerígenas com mais eficácia.

A quimioterapia que usaremos para a linfodepleção é uma combinação de ciclofosfamida e fludarabina.

Além disso, para matar efetivamente as células tumorais, é importante que as células T sejam capazes de sobreviver e se expandir no tumor. Estudos recentes mostraram que tumores sólidos liberam uma substância (PD1) que pode inibir as células T depois que elas chegam ao tecido tumoral. Na tentativa de superar o efeito do PD1 no neuroblastoma, também daremos um medicamento chamado pembrolizumab.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Faremos células T iC9-GD2 infectando células T normais com um vetor retroviral contendo o gene iC9-GD2. Depois que o novo gene foi colocado nas células T, as células serão testadas para garantir que matam as células de neuroblastoma GD2-positivas e, em seguida, serão administradas frescas ou congeladas até que o paciente esteja pronto para a infusão.

Primeiro, os pacientes receberão ciclofosfamida e fludarabina por via intravenosa (através de uma agulha inserida em uma veia ou em seu port-a-cath) por 2 dias e depois fludarabina sozinha por um dia (dia -4, -3,-2). No dia seguinte (dia -1), os pacientes receberão o medicamento chamado pembrolizumabe por via intravenosa. Finalmente, no Dia 0, os pacientes receberão uma infusão de células T iC9 GD2 na veia através de uma linha IV na dose designada.

A infusão de células T iC9-GD2 será administrada pelo Centro de Terapia Celular e Gênica do Hospital Infantil do Texas ou do Hospital Metodista de Houston. A infusão levará entre 5 e 10 minutos. Os pacientes podem precisar ficar em Houston por até 4 semanas após a infusão para que possamos monitorá-los quanto a efeitos colaterais.

No dia 21 (no momento da visita da semana 3), se o tratamento for bem tolerado, os pacientes receberão outra dose de pembrolizumabe por via intravenosa.

Haverá visitas de acompanhamento a cada 1-2 semanas durante os primeiros 2 meses e, em seguida, serão espaçadas ao longo de um total de 15 anos. Como as células são modificadas com um novo gene, devemos acompanhar os pacientes por pelo menos 15 anos para ver se há algum efeito colateral de longo prazo da transferência de genes. Durante as visitas, veremos como estão os pacientes e, em determinados momentos, coletaremos amostras extras de sangue para aprender mais sobre como as células T iC9-GD2 estão funcionando e quanto tempo duram no corpo.

Após a reavaliação da doença, se a doença não piorar ou se no futuro parecer que o paciente pode se beneficiar e não tiver um efeito colateral grave causado pela infusão de suas células T iC9-GD2, os pacientes podem ser elegíveis para receber até 2 doses adicionais de suas células T. Cada dose terá o mesmo nível de dose da primeira infusão e será separada por pelo menos 6 semanas, para que possamos garantir que os pacientes não tenham efeitos colaterais graves entre as infusões. Se os pacientes receberem doses adicionais de células T iC9-GD2, eles podem precisar ficar em Houston por até 4 semanas após a infusão, para que possamos monitorá-los quanto a efeitos colaterais. Se não houver efeitos colaterais graves de pembrolizumabe, os pacientes receberão pembrolizumabe novamente com as células T iC9 GD2 no dia anterior à injeção de células T e 21 dias após as células T.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

11

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Texas Children's Hospital
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Houston Methodist Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

  • Filho
  • Adulto
  • Adulto mais velho

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

COMPRAS

  • Neuroblastoma de alto risco com doença persistente ou recidivante
  • Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
  • Pontuação de Karnofsky/Lansky de 60% ou mais
  • Ausência de HAMA antes da inscrição (somente em pacientes que foram previamente tratados com anticorpos murinos)
  • Consentimento informado e assentimento (conforme aplicável) obtidos dos pais/responsáveis ​​e da criança

TRATAMENTO:

  • Neuroblastoma de alto risco com doença persistente ou recidivante
  • Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
  • Pontuação de Karnofsky/Lansky de 60% ou mais
  • Os pacientes devem ter uma CAN maior ou igual a 500, contagem de plaquetas maior ou igual a 20.000
  • Pulso Ox maior ou igual a 90% em ar ambiente
  • AST e ALT menos de 5 vezes o limite superior do normal
  • Bilirrubina total inferior a 3 vezes o limite superior do normal
  • Creatinina sérica inferior a 3 vezes o limite superior do normal. A depuração da creatinina é necessária para pacientes com creatinina superior a 1,5 vezes o limite superior do normal
  • TSH normal para a idade. Os pacientes que usam medicação para tireoide para facilitar um estado eutireoidiano devem estar em uma dose estável por pelo menos 1 mês antes da infusão planejada
  • Recuperado dos efeitos agudos de todas as quimioterapias anteriores. Se alguns efeitos da terapia se tornaram crônicos (ou seja, trombocitopenia associada ao tratamento), o paciente deve estar clinicamente estável e atender a todos os outros critérios de elegibilidade
  • Ausência de anticorpos humanos anti-camundongo (HAMA) antes da inscrição para pacientes que receberam terapia anterior com anticorpos murinos
  • Os pacientes devem ter células T ativadas transduzidas autólogas com expressão maior ou igual a 20% de GD2
  • Pembrolizumabe disponível para infusão
  • Consentimento informado e assentimento (conforme aplicável) obtidos dos pais/responsáveis ​​e da criança

Critério de exclusão:

COMPRAS:

  • Doença rapidamente progressiva
  • História de hipersensibilidade a produtos contendo proteína murina

TRATAMENTO:

  • Doença rapidamente progressiva
  • Atualmente recebendo outras drogas experimentais
  • História de hipersensibilidade a produtos contendo proteína murina
  • História de cardiomegalia ou infiltrados pulmonares bilaterais na radiografia ou TC de tórax. No entanto, pacientes com cardiomegalia na imagem podem ser inscritos se tiverem uma avaliação da função cardíaca (ou seja, ECO ou MUGA) dentro de 3 semanas após o início da terapia de protocolo que esteja dentro dos limites normais. Além disso, pacientes com infiltrados pulmonares bilaterais na imagem podem ser inscritos se as lesões não forem consistentes com neuroblastoma ativo (isto é, negativo na imagem funcional com PET ou MIBG, ou por avaliação patológica).
  • Evidência de tumor potencialmente causando obstrução das vias aéreas
  • Pacientes grávidas, lactantes ou que não desejam usar anticoncepcionais
  • Pacientes atualmente recebendo drogas imunossupressoras, como corticosteróides, tacrolimus ou ciclosporina
  • Os pacientes já experimentaram toxicidade grave de ciclofosfamida ou fludarabina
  • Toxicidade prévia grave de pembrolizumabe ou outro anticorpo direcionado a PD-1

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Células T iC9-GD2 - frescas - FECHADA
As células serão dadas IV durante 5-10 minutos. Existe a possibilidade de doses adicionais de células T iC9-GD2.
Genético: Células T iC9-GD2 - frescas

Para indivíduos que receberão um novo produto de células T:

  • Nível de dose 1 = 1 x 10^8
  • Nível de dose 2 = 1,5 x 10^8
  • Nível de dose 3 = 2 x 10^8

Seis semanas após a infusão, os pacientes farão uma reavaliação da doença. Se a doença não piorou E eles não tiveram um efeito colateral grave causado pela infusão das células T iC9-GD2, o indivíduo pode ser elegível para receber até 2 doses adicionais de células T. Cada dose terá o mesmo nível de dose da primeira infusão, se disponível, e separadas por pelo menos 6 semanas.
Experimental: Células T iC9-GD2 - congeladas - FECHADA
As células serão dadas IV durante 5-10 minutos. Existe a possibilidade de doses adicionais de células T iC9-GD2.
Genético: Células T iC9-GD2 - congeladas

Os indivíduos receberão as células T iC9-GD2 por via intravenosa durante 5 a 10 minutos.

Os indivíduos receberão um dos seguintes níveis de dose (células/m2):

  • Nível de dose 1 = 1 x 10^7
  • Nível de dose 2 = 1 x 10^8
  • Nível de dose 3 = 2 x 10^8

Seis semanas após a infusão, os pacientes farão uma reavaliação da doença. Se a doença não piorou E eles não tiveram um efeito colateral grave causado pela infusão das células T iC9-GD2, o indivíduo pode ser elegível para receber até 2 doses adicionais de células T. Cada dose terá o mesmo nível de dose da primeira infusão, se disponível, e separadas por pelo menos 6 semanas.
Experimental: Células T iC9-GD2, Cytoxan, Fludara, Keytruda
Células T frescas serão dadas IV durante 5-10 minutos. Existe a possibilidade de doses adicionais de células T iC9-GD2.
Medicamento: Cytoxan
Ciclofosfamida (500 mg/m2/dia x 2 dias, para pacientes
Outros nomes:
  • Ciclofosfamida
Medicamento: Fludara
Fludarabina (30 mg/m2/dia x 3 dias, para pacientes
Outros nomes:
  • Fludarabina
Medicamento: Keytruda
Pembrolizumabe (2 mg/kg no Dia -1 e no Dia 21).
Outros nomes:
  • Pembrolizumabe
Genético: Células T iC9-GD2

Para indivíduos que receberão um novo produto de células T:

  • Nível de dose 1 = 1,5 x 10^8
  • Nível de dose 2 = 2 x 10^8

Seis semanas após a infusão, os pacientes farão uma reavaliação da doença. Se a doença não piorou E eles não tiveram um efeito colateral grave causado pela infusão das células T iC9-GD2, o indivíduo pode ser elegível para receber até 2 doses adicionais de células T. Cada dose terá o mesmo nível de dose da primeira infusão, se disponível, e separadas por pelo menos 6 semanas.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Toxicidades limitantes de dose em 6 semanas após a infusão de células T
Prazo: 6 semanas após a infusão da última dose de células T iC9-GD2 para todos os pacientes do estudo
Mediremos e avaliaremos os eventos adversos para encontrar a dose máxima tolerada de células T iC9-GD2 e o perfil de segurança das células T iC9-GD2.
6 semanas após a infusão da última dose de células T iC9-GD2 para todos os pacientes do estudo

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Avaliar a expansão e persistência de células T iC9-GD2 de 3ª geração
Prazo: 15 anos
Determinaremos a expansão e persistência funcional de células T iC9-GD2 no sangue periférico de pacientes utilizando detecção de transgenes por PCR quantitativo em tempo real e resposta de células transgênicas ao antígeno tumoral e à droga dimerizante in vitro.
15 anos
Tempo para progressão da doença
Prazo: 15 anos
Descrever a taxa de resposta global e sobrevida livre de doença.
15 anos
Alteração nos níveis séricos de citocinas e quimiocinas
Prazo: 15 anos
As alterações nos níveis séricos de citocinas e quimiocinas dos pacientes após a infusão de células T iC9-GD2
15 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Baylor College of Medicine

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)
The Methodist Hospital Research Institute
Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine
Solving Kids' Cancer
The Evan Foundation
Kids Cancer Research Foundation

Investigadores

  • Investigador principal: Andras A. Heczey, MD, Baylor College of Medicine

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de agosto de 2013

Conclusão Primária (Real)

1 de dezembro de 2015

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de outubro de 2030

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

28 de março de 2013

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

28 de março de 2013

Primeira postagem (Estimado)

2 de abril de 2013

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimado)

5 de fevereiro de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

2 de fevereiro de 2024

Última verificação

1 de fevereiro de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • H-31493 GRAIN
  • P01CA094237 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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