Receptor de antígeno quimérico GD-2 de tercera generación e interruptor de seguridad suicida iCaspase, neuroblastoma, GRAIN (GRAIN)
Células T activadas autólogas transducidas con un receptor de antígeno quimérico GD-2 de tercera generación y un interruptor de seguridad iCaspase9 administrado a pacientes con neuroblastoma en recaída o refractario (GRAIN)
Los sujetos que tienen neuroblastoma en recaída o refractario están invitados a participar en este estudio de investigación de transferencia de genes.
A partir de investigaciones anteriores, hemos encontrado que podemos colocar un nuevo gen llamado receptor de antígeno quimérico (CAR) en las células T que las hará reconocer las células de neuroblastoma y las matará. En un ensayo clínico anterior, usamos un CAR que reconoce GD2, una proteína que se encuentra en casi todas las células de neuroblastoma (GD2-CAR). Pusimos este gen en las células T y se las devolvimos a los pacientes que tenían neuroblastoma. Las infusiones fueron seguras y en pacientes con enfermedad en el momento de la infusión, el tiempo hasta la progresión fue mayor si pudimos encontrar células T GD2 en su sangre durante más de 6 semanas. Debido a esto, creemos que si las células T pueden durar más tiempo, es posible que tengan más posibilidades de destruir las células tumorales del neuroblastoma.
Por lo tanto, en este estudio agregaremos nuevos genes a las células T GD2 que pueden hacer que las células vivan más tiempo. Estos nuevos genes se llaman CD28 y OX40. El propósito de este estudio será determinar la dosis más alta de células T iC9-GD2-CD28-OX40 (iC9-GD2) que se puede administrar de manera segura a pacientes con neuroblastoma recidivante/refractario.
En otros estudios clínicos que utilizaron células T, algunos investigadores encontraron que administrar quimioterapia antes de la infusión de células T puede mejorar la cantidad de tiempo que las células T permanecen en el cuerpo y, por lo tanto, el efecto que pueden tener. Esto se llama agotamiento de linfocitos y creemos que permitirá que las células T que infundimos se expandan y permanezcan más tiempo en el cuerpo, y potencialmente destruyan las células cancerosas de manera más efectiva.
La quimioterapia que usaremos para el agotamiento de los linfocitos es una combinación de ciclofosfamida y fludarabina.
Además, para destruir eficazmente las células tumorales, es importante que las células T puedan sobrevivir y expandirse en el tumor. Estudios recientes han demostrado que los tumores sólidos liberan una sustancia (PD1) que puede inhibir las células T después de que llegan al tejido tumoral. En un intento por superar el efecto de PD1 en el neuroblastoma, también daremos un medicamento llamado pembrolizumab.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Haremos células T iC9-GD2 infectando células T normales con un vector retroviral que contiene el gen iC9-GD2. Después de colocar el nuevo gen en las células T, se analizarán las células para asegurarse de que eliminen las células de neuroblastoma positivas para GD2 y luego se administrarán frescas o congeladas hasta que el paciente esté listo para la infusión.
Primero, los pacientes recibirán ciclofosfamida y fludarabina por vía intravenosa (a través de una aguja insertada en una vena o su port-a-cath) durante 2 días y luego fludarabina sola durante un día (Día -4, -3, -2). Al día siguiente (Día -1), los pacientes recibirán el medicamento llamado pembrolizumab por vía intravenosa. Finalmente, el Día 0, a los pacientes se les administrará una infusión de células T iC9 GD2 en la vena a través de una línea IV a la dosis asignada.
La infusión de células T iC9-GD2 será administrada por el Centro de Terapia Celular y Génica del Texas Children's Hospital o del Houston Methodist Hospital. La infusión tardará entre 5 y 10 minutos. Es posible que los pacientes deban permanecer en Houston hasta 4 semanas después de la infusión para que podamos monitorearlos en busca de efectos secundarios.
El día 21 (en el momento de la visita de la semana 3), si el tratamiento fue bien tolerado, los pacientes recibirán otra dosis de pembrolizumab por vía intravenosa.
Habrá visitas de seguimiento cada 1-2 semanas durante los primeros 2 meses y luego se espaciarán en un total de 15 años. Debido a que las células se modifican con un gen nuevo, debemos seguir a los pacientes durante al menos 15 años para ver si hay efectos secundarios a largo plazo de la transferencia de genes. Durante las visitas, veremos cómo están los pacientes y durante ciertos momentos obtendremos muestras de sangre adicionales para aprender más sobre la forma en que funcionan las células T iC9-GD2 y cuánto tiempo duran en el cuerpo.
Después de la reevaluación de la enfermedad, si la enfermedad no ha empeorado o si en el futuro parece que el paciente podría beneficiarse y no ha tenido un efecto secundario grave causado por la infusión de sus células T iC9-GD2, los pacientes pueden ser elegibles para recibir hasta 2 dosis adicionales de sus células T. Cada dosis tendrá el mismo nivel de dosis que su primera infusión y estará separada por al menos 6 semanas, de modo que podamos asegurarnos de que los pacientes no tengan efectos secundarios graves entre las infusiones. Si los pacientes reciben dosis adicionales de células T iC9-GD2, es posible que también deban permanecer en Houston hasta 4 semanas después de la infusión para que podamos monitorearlos en busca de efectos secundarios. Si el pembrolizumab no tuvo efectos secundarios graves, los pacientes volverán a recibir pembrolizumab con las células T iC9 GD2 el día anterior a la inyección de células T y 21 días después de las células T.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
OBTENCIÓN
- Neuroblastoma de alto riesgo con enfermedad persistente o recidivante
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Puntuación de Karnofsky/Lansky del 60 % o más
- Ausencia de HAMA antes de la inscripción (solo en pacientes que hayan sido tratados previamente con anticuerpos murinos)
- Consentimiento informado y asentimiento (según corresponda) obtenido del padre/tutor y el niño
TRATAMIENTO:
- Neuroblastoma de alto riesgo con enfermedad persistente o recidivante
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Puntuación de Karnofsky/Lansky del 60 % o más
- Los pacientes deben tener un ANC mayor o igual a 500, recuento de plaquetas mayor o igual a 20,000
- Pulso Ox mayor o igual al 90% en aire ambiente
- AST y ALT menos de 5 veces el límite superior de lo normal
- Bilirrubina total menos de 3 veces el límite superior de lo normal
- Creatinina sérica inferior a 3 veces el límite superior de lo normal. El aclaramiento de creatinina es necesario para pacientes con creatinina superior a 1,5 veces el límite superior normal
- TSH normal para la edad. Los pacientes que usan medicamentos para la tiroides para facilitar un estado eutiroideo deben tener una dosis estable durante al menos 1 mes antes de la infusión planificada.
- Recuperado de los efectos agudos de toda la quimioterapia previa. Si algunos efectos de la terapia se han vuelto crónicos (es decir, trombocitopenia asociada al tratamiento), el paciente debe estar clínicamente estable y cumplir con todos los demás criterios de elegibilidad.
- Ausencia de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) antes de la inscripción para pacientes que han recibido terapia previa con anticuerpos murinos
- Los pacientes deben tener células T activadas transducidas autólogas con una expresión de GD2 mayor o igual al 20 %.
- Pembrolizumab disponible para infusión
- Consentimiento informado y asentimiento (según corresponda) obtenido del padre/tutor y el niño
Criterio de exclusión:
OBTENCIÓN:
- Enfermedad rápidamente progresiva
- Antecedentes de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas
TRATAMIENTO:
- Enfermedad rápidamente progresiva
- Actualmente recibe otros medicamentos en investigación
- Antecedentes de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas
- Antecedentes de cardiomegalia o infiltrados pulmonares bilaterales en la radiografía o TC de tórax. Sin embargo, los pacientes con cardiomegalia en las imágenes pueden inscribirse si tienen una evaluación de la función cardíaca (es decir, ECHO o MUGA) dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la terapia del protocolo que se encuentra dentro de los límites normales. Además, los pacientes con infiltrados pulmonares bilaterales en las imágenes pueden inscribirse si las lesiones no son consistentes con un neuroblastoma activo (es decir, negativas en las imágenes funcionales con PET o MIBG, o por evaluación patológica).
- Evidencia de tumor que podría causar obstrucción de las vías respiratorias
- Pacientes que están embarazadas, amamantando o que no desean usar métodos anticonceptivos
- Pacientes que actualmente reciben medicamentos inmunosupresores como corticosteroides, tacrolimus o ciclosporina
- Los pacientes experimentaron previamente toxicidad grave por ciclofosfamida o fludarabina
- Toxicidad previa grave por pembrolizumab u otro anticuerpo dirigido contra PD-1
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Células T iC9-GD2 - frescas - CERRADO
Las células se administrarán por vía intravenosa durante 5 a 10 minutos.
Existe la posibilidad de dosis adicionales de células T iC9-GD2.
|
Para sujetos que recibirán un producto fresco de células T:
Seis semanas después de la infusión, los pacientes tendrán una reevaluación de la enfermedad. Si la enfermedad no ha empeorado Y no ha tenido un efecto secundario grave causado por la infusión de células T iC9-GD2, el sujeto puede ser elegible para recibir hasta 2 dosis adicionales de células T. Cada dosis estará al mismo nivel de dosis que la primera infusión, si está disponible, y separada por al menos 6 semanas. |
|
Experimental: Células T iC9-GD2 - congeladas - CERRADO
Las células se administrarán por vía intravenosa durante 5 a 10 minutos.
Existe la posibilidad de dosis adicionales de células T iC9-GD2.
|
Los sujetos recibirán las células T iC9-GD2 por vía intravenosa durante 5 a 10 minutos. Los sujetos recibirán uno de los siguientes niveles de dosis (células/m2):
Seis semanas después de la infusión, los pacientes tendrán una reevaluación de la enfermedad. Si la enfermedad no ha empeorado Y no ha tenido un efecto secundario grave causado por la infusión de células T iC9-GD2, el sujeto puede ser elegible para recibir hasta 2 dosis adicionales de células T. Cada dosis estará al mismo nivel de dosis que la primera infusión, si está disponible, y separada por al menos 6 semanas. |
|
Experimental: Células T iC9-GD2, Cytoxan, Fludara, Keytruda
Se administrarán células T frescas por vía intravenosa durante 5 a 10 minutos.
Existe la posibilidad de dosis adicionales de células T iC9-GD2.
|
Ciclofosfamida (500 mg/m2/día x 2 días, para pacientes
Otros nombres:
Fludarabina (30 mg/m2/día x 3 días, para pacientes
Otros nombres:
Pembrolizumab (2 mg/kg el día -1 y el día 21).
Otros nombres:
Para sujetos que recibirán un producto fresco de células T:
Seis semanas después de la infusión, los pacientes tendrán una reevaluación de la enfermedad. Si la enfermedad no ha empeorado Y no ha tenido un efecto secundario grave causado por la infusión de células T iC9-GD2, el sujeto puede ser elegible para recibir hasta 2 dosis adicionales de células T. Cada dosis estará al mismo nivel de dosis que la primera infusión, si está disponible, y separada por al menos 6 semanas. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Toxicidades limitantes de la dosis a las 6 semanas después de la infusión de células T
Periodo de tiempo: 6 semanas después de la infusión de la última dosis de células T iC9-GD2 a todos los pacientes del estudio
|
Mediremos y evaluaremos los eventos adversos para encontrar la dosis máxima tolerada de células T iC9-GD2 y el perfil de seguridad de las células T iC9-GD2.
|
6 semanas después de la infusión de la última dosis de células T iC9-GD2 a todos los pacientes del estudio
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Evaluar la expansión y persistencia de células T iC9-GD2 de tercera generación
Periodo de tiempo: 15 años
|
Determinaremos la expansión y persistencia funcional de las células T iC9-GD2 en sangre periférica de pacientes mediante la detección de transgenes por PCR cuantitativa en tiempo real y la respuesta de las células transgénicas al antígeno tumoral y al fármaco dimerizante in vitro.
|
15 años
|
|
Tiempo hasta la progresión de la enfermedad
Periodo de tiempo: 15 años
|
Describir la tasa de respuesta global y la supervivencia libre de enfermedad.
|
15 años
|
|
Cambio en los niveles séricos de citocinas y quimiocinas
Periodo de tiempo: 15 años
|
Los cambios en los niveles séricos de citoquinas y quimioquinas de los pacientes después de la infusión de células T iC9-GD2
|
15 años
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Andras A. Heczey, MD, Baylor College of Medicine
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias
- Atributos de la enfermedad
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Reaparición
- Neuroblastoma
- Químicos orgánicos
- Hidrocarburos
- Mostaza de fosforamida
- Compuestos de mostaza de nitrógeno
- Compuestos de mostaza
- Hidrocarburos, halogenados
- Fosforamidas
- Compuestos organofosforados
- Ciclofosfamida
- pembrolizumab
- fludarabina
- fosfato de fludarabina
Otros números de identificación del estudio
- H-31493 GRAIN
- P01CA094237 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
Ensayos clínicos sobre Células T iC9-GD2 - frescas
-
UNC Lineberger Comprehensive Cancer CenterM.D. Anderson Cancer Center; United States Department of Defense; Bellicum PharmaceuticalsReclutamientoCarcinoma de pulmón de células pequeñas | Cáncer de pulmón | Cáncer de pulmón de células no pequeñasEstados Unidos
-
Bambino Gesù Hospital and Research InstituteReclutamientoGlioma de alto grado | Meduloblastoma Infantil | Glioma pontino intrínseco difuso | Glioma difuso de línea media | Tumor embrionario | Tumor Cerebral Adulto | Tumor Cerebral PediátricoItalia
-
The General Hospital of Western Theater CommandYake Biotechnology Ltd.ReclutamientoNeuroblastomaPorcelana
-
University College, LondonActivo, no reclutandoNeuroblastomaReino Unido
-
Fuda Cancer Hospital, GuangzhouRetiradoInmunoterapia con células CAR-T | Glioma de cerebro
-
University College, LondonReclutamientoGlioma difuso de línea media, H3 K27M-mutanteReino Unido
-
Sinobioway Cell Therapy Co., Ltd.Children's Hospital of Fudan University; Nanjing Children's HospitalDesconocidoNeuroblastoma recidivante o refractarioPorcelana
-
He HuangYake Biotechnology Ltd.ReclutamientoRecaído y Refractario | Neoplasias malignas hematológicas linfoidesPorcelana
-
Shenzhen Geno-Immune Medical InstituteShenzhen Children's HospitalReclutamiento
-
Shenzhen Geno-Immune Medical InstituteReclutamiento