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Chimärer GD-2-Antigenrezeptor der 3. Generation und iCaspase Suicide Safety Switch, Neuroblastom, GRAIN (GRAIN)

1. April 2026 aktualisiert von: David Steffin, MD, Baylor College of Medicine

Autologe aktivierte T-Zellen, die mit einem chimären GD-2-Antigenrezeptor der 3. Generation und einem iCaspase9-Sicherheitsschalter transduziert wurden und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom (GRAIN) verabreicht wurden

Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom sind eingeladen, an dieser Gentransfer-Forschungsstudie teilzunehmen.

Wir haben aus früheren Forschungen herausgefunden, dass wir ein neues Gen namens chimärer Antigenrezeptor (CAR) in T-Zellen einbringen können, das sie dazu bringt, Neuroblastomzellen zu erkennen und sie abzutöten. In einer früheren klinischen Studie haben wir einen CAR verwendet, der GD2 erkennt, ein Protein, das auf fast allen Neuroblastomzellen vorkommt (GD2-CAR). Wir schoben dieses Gen in T-Zellen ein und gaben sie Patienten mit Neuroblastom zurück. Die Infusionen waren sicher und bei Patienten, die zum Zeitpunkt ihrer Infusion erkrankt waren, war die Zeit bis zum Fortschreiten länger, wenn wir GD2-T-Zellen für mehr als 6 Wochen in ihrem Blut finden konnten. Aus diesem Grund glauben wir, dass T-Zellen, wenn sie länger überleben können, möglicherweise eine bessere Chance haben, Neuroblastom-Tumorzellen abzutöten.

Daher werden wir in dieser Studie den GD2-T-Zellen neue Gene hinzufügen, die dazu führen können, dass die Zellen länger leben. Diese neuen Gene heißen CD28 und OX40. Der Zweck dieser Studie besteht darin, die höchste Dosis von iC9-GD2-CD28-OX40 (iC9-GD2) T-Zellen zu bestimmen, die Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom sicher verabreicht werden kann.

In anderen klinischen Studien mit T-Zellen fanden einige Forscher heraus, dass eine Chemotherapie vor der T-Zell-Infusion die Verweildauer der T-Zellen im Körper und damit die Wirkung der T-Zellen verbessern kann. Dies wird als Lymphodepletion bezeichnet und wir glauben, dass es den T-Zellen, die wir infundieren, ermöglichen wird, sich auszudehnen und länger im Körper zu bleiben und Krebszellen möglicherweise effektiver abzutöten.

Die Chemotherapie, die wir zur Lymphdepletion anwenden werden, ist eine Kombination aus Cyclophosphamid und Fludarabin.

Um die Tumorzellen effektiv abzutöten, ist es außerdem wichtig, dass die T-Zellen überleben und sich im Tumor ausbreiten können. Jüngste Studien haben gezeigt, dass solide Tumore eine Substanz (PD1) freisetzen, die T-Zellen hemmen kann, nachdem sie in das Tumorgewebe gelangt sind. In einem Versuch, die Wirkung von PD1 beim Neuroblastom zu überwinden, werden wir auch ein Medikament namens Pembrolizumab verabreichen.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Wir werden iC9-GD2-T-Zellen herstellen, indem wir normale T-Zellen mit einem retroviralen Vektor infizieren, der das iC9-GD2-Gen enthält. Nachdem das neue Gen in die T-Zellen eingebracht wurde, werden die Zellen getestet, um sicherzustellen, dass sie GD2-positive Neuroblastomzellen abtöten, und werden dann entweder frisch oder gefroren verabreicht, bis der Patient für ihre Infusion bereit ist.

Zunächst erhalten die Patienten 2 Tage lang Cyclophosphamid und Fludarabin intravenös (durch eine Nadel, die in eine Vene oder Ihren Port-a-cath eingeführt wird) und dann Fludarabin allein für einen Tag (Tag -4, -3, -2). Am nächsten Tag (Tag -1) erhalten die Patienten das Medikament namens Pembrolizumab intravenös. Schließlich erhalten die Patienten an Tag 0 eine Infusion von iC9-GD2-T-Zellen in die Vene über einen IV-Zugang in der zugewiesenen Dosis.

Die iC9-GD2-T-Zell-Infusion wird vom Zentrum für Zell- und Gentherapie des Texas Children's Hospital oder des Houston Methodist Hospital verabreicht. Die Infusion dauert zwischen 5 und 10 Minuten. Die Patienten müssen möglicherweise bis zu 4 Wochen nach der Infusion in Houston bleiben, damit wir sie auf Nebenwirkungen überwachen können.

An Tag 21 (zum Zeitpunkt des Besuchs in Woche 3) erhalten die Patienten, wenn die Behandlung gut vertragen wurde, eine weitere Dosis Pembrolizumab intravenös.

In den ersten 2 Monaten finden alle 1-2 Wochen Nachsorgeuntersuchungen statt, die dann über insgesamt 15 Jahre verteilt werden. Da die Zellen mit einem neuen Gen modifiziert werden, müssen wir die Patienten mindestens 15 Jahre lang beobachten, um zu sehen, ob es irgendwelche langfristigen Nebenwirkungen des Gentransfers gibt. Während der Besuche werden wir sehen, wie es den Patienten geht, und zu bestimmten Zeitpunkten werden wir zusätzliche Blutproben entnehmen, um mehr über die Funktionsweise der iC9-GD2-T-Zellen und ihre Lebensdauer im Körper zu erfahren.

Nach der Neubewertung der Krankheit, wenn sich die Krankheit nicht verschlechtert hat oder wenn es den Anschein hat, dass der Patient in Zukunft davon profitieren könnte und er keine schweren Nebenwirkungen hatte, die durch die Infusion seiner iC9-GD2-T-Zellen verursacht wurden, können Patienten dafür in Frage kommen erhalten bis zu 2 zusätzliche Dosen ihrer T-Zellen. Jede Dosis entspricht der ersten Infusion und wird um mindestens 6 Wochen getrennt, sodass wir sicherstellen können, dass die Patienten zwischen den Infusionen keine schwerwiegenden Nebenwirkungen haben. Wenn Patienten zusätzliche Dosen von iC9-GD2-T-Zellen erhalten, müssen sie möglicherweise auch bis zu 4 Wochen nach der Infusion in Houston bleiben, damit wir sie auf Nebenwirkungen überwachen können. Wenn keine schwerwiegenden Nebenwirkungen von Pembrolizumab aufgetreten sind, erhalten die Patienten erneut Pembrolizumab mit den iC9-GD2-T-Zellen am Tag vor der T-Zell-Injektion und 21 Tage nach den T-Zellen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

11

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Texas Children's Hospital
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Houston Methodist Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind
  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

BESCHAFFUNG

  • Hochrisiko-Neuroblastom mit persistierender oder rezidivierender Erkrankung
  • Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
  • Karnofsky/Lansky-Score von 60 % oder mehr
  • Fehlen von HAMA vor der Einschreibung (nur bei Patienten, die zuvor mit murinen Antikörpern behandelt wurden)
  • Einverständniserklärung und Zustimmung (falls zutreffend) von Eltern/Erziehungsberechtigtem und Kind eingeholt

BEHANDLUNG:

  • Hochrisiko-Neuroblastom mit persistierender oder rezidivierender Erkrankung
  • Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
  • Karnofsky/Lansky-Score von 60 % oder mehr
  • Die Patienten müssen eine ANC von mindestens 500 und eine Thrombozytenzahl von mindestens 20.000 aufweisen
  • Pulsox größer oder gleich 90 % an Raumluft
  • AST und ALT weniger als das 5-fache der oberen Normgrenze
  • Gesamtbilirubin weniger als das 3-fache der oberen Normgrenze
  • Serum-Kreatinin weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwertes. Eine Kreatinin-Clearance ist bei Patienten erforderlich, deren Kreatinin höher als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts ist
  • TSH normal für das Alter. Patienten, die Schilddrüsenmedikamente einnehmen, um einen euthyreoten Zustand zu ermöglichen, müssen mindestens 1 Monat vor der geplanten Infusion eine stabile Dosis erhalten
  • Von den akuten Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien erholt. Wenn einige Wirkungen der Therapie chronisch geworden sind (d. h. behandlungsassoziierte Thrombozytopenie), muss der Patient klinisch stabil sein und alle anderen Eignungskriterien erfüllen
  • Fehlen von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) vor der Aufnahme von Patienten, die zuvor eine Therapie mit murinen Antikörpern erhalten haben
  • Die Patienten müssen autolog transduzierte aktivierte T-Zellen mit einer GD2-Expression von mindestens 20 % aufweisen
  • Pembrolizumab zur Infusion verfügbar
  • Einverständniserklärung und Zustimmung (falls zutreffend) von Eltern/Erziehungsberechtigtem und Kind eingeholt

Ausschlusskriterien:

BESCHAFFUNG:

  • Rasch fortschreitende Krankheit
  • Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen murine proteinhaltige Produkte

BEHANDLUNG:

  • Rasch fortschreitende Krankheit
  • Erhält derzeit andere Prüfpräparate
  • Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen murine proteinhaltige Produkte
  • Vorgeschichte von Kardiomegalie oder bilateralen Lungeninfiltraten auf Thorax-Röntgen oder CT. Patienten mit bildgebender Kardiomegalie können jedoch aufgenommen werden, wenn sie eine Beurteilung der Herzfunktion (d. h. ECHO oder MUGA) innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Protokolltherapie haben, die innerhalb der normalen Grenzen liegt. Darüber hinaus können Patienten mit bilateralen Lungeninfiltraten in der Bildgebung aufgenommen werden, wenn die Läsionen nicht mit einem aktiven Neuroblastom übereinstimmen (d. h. negativ in der funktionellen Bildgebung mit PET oder MIBG oder durch pathologische Beurteilung).
  • Nachweis eines Tumors, der möglicherweise eine Obstruktion der Atemwege verursacht
  • Patienten, die schwanger sind, stillen oder nicht bereit sind, Verhütungsmittel anzuwenden
  • Patienten, die derzeit immunsuppressive Medikamente wie Kortikosteroide, Tacrolimus oder Cyclosporin erhalten
  • Bei den Patienten kam es zuvor zu einer schweren Toxizität von Cyclophosphamid oder Fludarabin
  • Schwere frühere Toxizität von Pembrolizumab oder anderen PD-1-gerichteten Antikörpern

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: iC9-GD2 T-Zellen - frisch - GESCHLOSSEN
Die Zellen werden intravenös über 5-10 Minuten verabreicht. Es besteht die Möglichkeit für zusätzliche Dosen von iC9-GD2-T-Zellen.
Genetisch: iC9-GD2 T-Zellen - frisch

Für Probanden, die ein frisches T-Zellprodukt erhalten:

  • Dosisstufe 1 = 1 x 10^8
  • Dosisstufe 2 = 1,5 x 10^8
  • Dosisstufe 3 = 2 x 10^8

Sechs Wochen nach der Infusion werden die Patienten einer Neubewertung der Krankheit unterzogen. Wenn sich die Krankheit nicht verschlimmert hat UND keine schweren Nebenwirkungen aufgetreten sind, die durch die Infusion der iC9-GD2-T-Zellen verursacht wurden, kann der Proband möglicherweise bis zu 2 zusätzliche Dosen von T-Zellen erhalten. Jede Dosis wird auf der gleichen Dosisstufe wie die erste Infusion sein, sofern verfügbar, und es liegen mindestens 6 Wochen dazwischen.
Experimental: iC9-GD2 T-Zellen - gefroren - GESCHLOSSEN
Die Zellen werden intravenös über 5-10 Minuten verabreicht. Es besteht die Möglichkeit für zusätzliche Dosen von iC9-GD2-T-Zellen.
Genetisch: iC9-GD2 T-Zellen – eingefroren

Die Probanden erhalten die iC9-GD2-T-Zellen durch eine IV über 5 bis 10 Minuten.

Die Probanden erhalten eine der folgenden Dosisstufen (Zellen/m2):

  • Dosisstufe 1 = 1 x 10^7
  • Dosisstufe 2 = 1 x 10^8
  • Dosisstufe 3 = 2 x 10^8

Sechs Wochen nach der Infusion werden die Patienten einer Neubewertung der Krankheit unterzogen. Wenn sich die Krankheit nicht verschlimmert hat UND keine schweren Nebenwirkungen aufgetreten sind, die durch die Infusion der iC9-GD2-T-Zellen verursacht wurden, kann der Proband möglicherweise bis zu 2 zusätzliche Dosen von T-Zellen erhalten. Jede Dosis wird auf der gleichen Dosisstufe wie die erste Infusion sein, sofern verfügbar, und es liegen mindestens 6 Wochen dazwischen.
Experimental: iC9-GD2 T-Zellen,Cytoxan,Fludara,Keytruda
Frische T-Zellen werden intravenös über 5–10 Minuten verabreicht. Es besteht die Möglichkeit für zusätzliche Dosen von iC9-GD2-T-Zellen.
Arzneimittel: Cytoxan
Cyclophosphamid (500 mg/m2/Tag x 2 Tage, für Patienten
Andere Namen:
  • Cyclophosphamid
Arzneimittel: Fludara
Fludarabin (30 mg/m2/Tag x 3 Tage, für Patienten
Andere Namen:
  • Fludarabin
Arzneimittel: Keytruda
Pembrolizumab (2 mg/kg an Tag -1 und an Tag 21).
Andere Namen:
  • Pembrolizumab
Genetisch: iC9-GD2-T-Zellen

Für Probanden, die ein frisches T-Zellprodukt erhalten:

  • Dosisstufe 1 = 1,5 x 10^8
  • Dosisstufe 2 = 2 x 10^8

Sechs Wochen nach der Infusion werden die Patienten einer Neubewertung der Krankheit unterzogen. Wenn sich die Krankheit nicht verschlimmert hat UND keine schweren Nebenwirkungen aufgetreten sind, die durch die Infusion der iC9-GD2-T-Zellen verursacht wurden, kann der Proband möglicherweise bis zu 2 zusätzliche Dosen von T-Zellen erhalten. Jede Dosis wird auf der gleichen Dosisstufe wie die erste Infusion sein, sofern verfügbar, und es liegen mindestens 6 Wochen dazwischen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosisbegrenzende Toxizitäten 6 Wochen nach der T-Zell-Infusion
Zeitfenster: 6 Wochen nach Infusion der letzten Dosis von iC9-GD2-T-Zellen bei allen Patienten in der Studie
Wir werden die Nebenwirkungen messen und bewerten, um die maximal tolerierte Dosis von iC9-GD2-T-Zellen und das Sicherheitsprofil von iC9-GD2-T-Zellen zu ermitteln.
6 Wochen nach Infusion der letzten Dosis von iC9-GD2-T-Zellen bei allen Patienten in der Studie

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bewertung der Expansion und Persistenz von iC9-GD2-T-Zellen der 3. Generation
Zeitfenster: 15 Jahre
Wir werden die Expansion und funktionelle Persistenz von iC9-GD2-T-Zellen im peripheren Blut von Patienten mithilfe des Transgennachweises durch quantitative Echtzeit-PCR und die Reaktion transgener Zellen auf Tumorantigen und auf dimerisierende Medikamente in vitro bestimmen.
15 Jahre
Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit
Zeitfenster: 15 Jahre
Zur Beschreibung der Gesamtansprechrate und des krankheitsfreien Überlebens.
15 Jahre
Veränderung der Zytokin- und Chemokinspiegel im Serum
Zeitfenster: 15 Jahre
Die Veränderungen der Zytokin- und Chemokinspiegel im Serum der Patienten nach iC9-GD2-T-Zell-Infusion
15 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Baylor College of Medicine

Mitarbeiter

National Cancer Institute (NCI)
The Methodist Hospital Research Institute
Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine
Solving Kids' Cancer
The Evan Foundation
Kids Cancer Research Foundation

Ermittler

  • Hauptermittler: Andras A. Heczey, MD, Baylor College of Medicine

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2015

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Oktober 2030

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

28. März 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. März 2013

Zuerst gepostet (Geschätzt)

2. April 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

6. April 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. April 2026

Zuletzt verifiziert

1. April 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • H-31493 GRAIN
  • P01CA094237 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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