3세대 GD-2 키메라 항원 수용체 및 iCaspase 자살 안전 스위치, 신경모세포종, GRAIN (GRAIN)
3세대 GD-2 키메라 항원 수용체 및 iCaspase9 안전 스위치로 형질도입된 자가 활성화 T 세포를 재발성 또는 불응성 신경모세포종(GRAIN) 환자에게 투여
재발성 또는 불응성 신경모세포종이 있는 피험자는 이 유전자 전달 연구 연구에 참여하도록 초대됩니다.
우리는 이전 연구에서 키메라 항원 수용체(CAR)라는 새로운 유전자를 T 세포에 삽입하여 신경모세포종 세포를 인식하고 죽이도록 할 수 있음을 발견했습니다. 이전 임상시험에서는 거의 모든 신경모세포종 세포(GD2-CAR)에서 발견되는 단백질인 GD2를 인식하는 CAR을 사용했습니다. 우리는 이 유전자를 T 세포에 넣고 신경아세포종 환자에게 돌려주었습니다. 주입은 안전했고 주입 당시 질병이 있는 환자의 경우 혈액에서 6주 이상 동안 GD2 T 세포를 찾을 수 있으면 진행 시간이 더 길어졌습니다. 이 때문에 우리는 T 세포가 더 오래 지속될 수 있다면 신경모세포종 종양 세포를 죽일 가능성이 더 높을 수 있다고 생각합니다.
따라서 이 연구에서는 GD2 T 세포에 세포를 더 오래 살게 할 수 있는 새로운 유전자를 추가할 것입니다. 이 새로운 유전자를 CD28 및 OX40이라고 합니다. 이 연구의 목적은 재발성/불응성 신경모세포종 환자에게 안전하게 투여할 수 있는 iC9-GD2-CD28-OX40(iC9-GD2) T 세포의 최고 용량을 결정하는 것입니다.
T 세포를 사용한 다른 임상 연구에서 일부 연구자들은 T 세포 주입 전에 화학 요법을 실시하면 T 세포가 체내에 머무르는 시간을 개선할 수 있으므로 T 세포가 가질 수 있는 효과를 향상시킬 수 있음을 발견했습니다. 이것을 림프구 고갈이라고 하며 우리는 주입한 T 세포가 확장되어 체내에서 더 오래 머물게 하고 잠재적으로 암세포를 더 효과적으로 죽일 것이라고 생각합니다.
우리가 림프 고갈에 사용할 화학 요법은 시클로포스파미드와 플루다라빈의 조합입니다.
또한 종양 세포를 효과적으로 죽이기 위해서는 T 세포가 종양에서 생존하고 확장할 수 있는 것이 중요합니다. 최근 연구에 따르면 고형 종양은 종양 조직에 도달한 후 T 세포를 억제할 수 있는 물질(PD1)을 방출하는 것으로 나타났습니다. 신경모세포종에서 PD1의 영향을 극복하기 위해 우리는 또한 pembrolizumab이라는 약물을 투여할 것입니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
iC9-GD2 유전자가 포함된 레트로바이러스 벡터를 정상 T 세포에 감염시켜 iC9-GD2 T 세포를 만들 것입니다. 새로운 유전자가 T 세포에 삽입된 후 세포가 GD2 양성 신경모세포종 세포를 죽이는지 확인하기 위해 테스트를 거친 다음 환자가 주입할 준비가 될 때까지 신선하거나 냉동된 상태로 제공됩니다.
먼저, 환자는 2일 동안 시클로포스파마이드와 플루다라빈을 정맥 주사(정맥에 삽입된 바늘 또는 port-a-cath를 통해)한 다음 하루 동안(-4, -3,-2일) 플루다라빈을 투여받습니다. 다음 날(Day -1) 환자는 pembrolizumab이라는 약물을 정맥 주사합니다. 마지막으로 0일째에 환자에게 iC9 GD2 T 세포를 할당된 용량으로 IV 라인을 통해 정맥으로 주입합니다.
iC9-GD2 T 세포 주입은 텍사스 어린이 병원 또는 휴스턴 감리교 병원의 세포 및 유전자 치료 센터에서 제공됩니다. 주입 시간은 5분에서 10분 사이입니다. 부작용에 대해 모니터링할 수 있도록 환자는 주입 후 최대 4주 동안 휴스턴에 머물러야 할 수 있습니다.
21일(3주차 방문 시점)에 치료 내약성이 양호하면 환자는 또 다른 용량의 펨브롤리주맙을 정맥 주사합니다.
처음 2개월 동안 1-2주마다 후속 방문이 있을 것이며 이후 총 15년에 걸쳐 간격을 두고 방문할 것입니다. 세포가 새로운 유전자로 변형되기 때문에 우리는 유전자 전달의 장기적인 부작용이 있는지 확인하기 위해 적어도 15년 동안 환자를 추적해야 합니다. 방문하는 동안 환자의 상태를 확인하고 특정 시점에 iC9-GD2 T 세포가 작동하는 방식과 신체에서 지속되는 기간에 대해 자세히 알아보기 위해 추가 혈액 샘플을 얻을 것입니다.
질병 재평가 후 질병이 악화되지 않았거나 미래에 환자가 혜택을 볼 수 있고 iC9-GD2 T 세포 주입으로 인한 심각한 부작용이 없는 경우 환자는 다음을 받을 수 있습니다. T 세포를 최대 2회 추가 투여합니다. 각 용량은 첫 번째 주입과 동일한 용량 수준이며 최소 6주 간격을 두어 환자가 주입 사이에 심각한 부작용이 없는지 확인할 수 있습니다. 환자가 iC9-GD2 T 세포를 추가로 투여받는 경우에도 부작용을 모니터링할 수 있도록 주입 후 최대 4주 동안 휴스턴에 머물러야 할 수 있습니다. 펨브롤리주맙에서 심각한 부작용이 없다면, 환자는 iC9 GD2 T 세포로 펨브롤리주맙을 T 세포 주입 전날과 T 세포 주입 21일 후에 다시 투여받게 됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Houston Methodist Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
획득
- 지속성 또는 재발성 질환이 있는 고위험 신경모세포종
- 기대 수명 최소 12주
- Karnofsky/Lansky 점수 60% 이상
- 등록 전 HAMA 부재(이전에 쥐 항체로 치료받은 환자만 해당)
- 부모/보호자 및 자녀로부터 얻은 정보에 입각한 동의 및 승낙(해당하는 경우)
치료:
- 지속성 또는 재발성 질환이 있는 고위험 신경모세포종
- 기대 수명 최소 12주
- Karnofsky/Lansky 점수 60% 이상
- 환자는 ANC가 500 이상이고 혈소판 수가 20,000 이상이어야 합니다.
- 실내 공기에서 90% 이상인 Pulse Ox
- AST와 ALT가 정상 상한치의 5배 미만
- 정상 상한치의 3배 미만인 총 빌리루빈
- 혈청 크레아티닌이 정상 상한치의 3배 미만. 크레아티닌 청소율은 크레아티닌이 정상 상한치의 1.5배 이상인 환자에게 필요합니다.
- 나이에 대한 TSH 정상. 정상 갑상선 상태를 촉진하기 위해 갑상선 약물을 사용하는 환자는 계획된 주입 전 최소 1개월 동안 안정적인 용량을 유지해야 합니다.
- 모든 이전 화학 요법의 급성 효과에서 회복되었습니다. 치료의 일부 효과가 만성이 된 경우(즉, 치료 관련 혈소판 감소증), 환자는 임상적으로 안정적이어야 하며 다른 모든 적격 기준을 충족해야 합니다.
- 생쥐 항체로 사전 치료를 받은 환자의 등록 전 인간 항-마우스 항체(HAMA) 부재
- 환자는 GD2 발현이 20% 이상인 자가 형질도입 활성화 T 세포를 가지고 있어야 합니다.
- 주입 가능한 Pembrolizumab
- 부모/보호자 및 자녀로부터 얻은 정보에 입각한 동의 및 승낙(해당하는 경우)
제외 기준:
획득:
- 빠르게 진행되는 질병
- 뮤린 단백질 함유 제품에 대한 과민증 병력
치료:
- 빠르게 진행되는 질병
- 현재 다른 연구 약물을 받고 있습니다.
- 뮤린 단백질 함유 제품에 대한 과민증 병력
- 흉부 방사선 사진 또는 CT에서 심비대 또는 양측 폐 침윤의 병력. 그러나 영상에서 심비대가 있는 환자는 정상 범위 내에서 프로토콜 요법을 시작한 후 3주 이내에 심장 기능 평가(즉, ECHO 또는 MUGA)가 있는 경우 등록할 수 있습니다. 또한 병변이 활동성 신경모세포종과 일치하지 않는 경우(예: PET 또는 MIBG를 사용한 기능적 영상 또는 병리학적 평가에서 음성) 이미징에서 양측 폐 침윤이 있는 환자를 등록할 수 있습니다.
- 잠재적으로 기도 폐쇄를 유발할 수 있는 종양의 증거
- 임신, 수유 중이거나 피임을 원하지 않는 환자
- 현재 코르티코스테로이드, 타크롤리무스 또는 사이클로스포린과 같은 면역억제제를 투여받고 있는 환자
- 환자는 이전에 시클로포스파미드 또는 플루다라빈으로부터 심각한 독성을 경험했습니다.
- pembrolizumab 또는 기타 PD-1 표적 항체로 인한 심각한 이전 독성
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: iC9-GD2 T 세포 - 신선한 - 닫힘
세포는 5-10분에 걸쳐 IV를 받게 됩니다.
iC9-GD2 T 세포의 추가 용량에 대한 가능성이 있습니다.
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신선한 T 세포 제품을 받을 피험자의 경우:
주입 후 6주 후에 환자는 질병 재평가를 받게 됩니다. 질병이 악화되지 않았고 iC9-GD2 T 세포 주입으로 인한 심각한 부작용이 없다면 피험자는 T 세포를 최대 2회 추가 투여받을 수 있습니다. 각 용량은 가능한 경우 첫 번째 주입과 동일한 용량 수준이며 최소 6주 간격을 둡니다. |
|
실험적: iC9-GD2 T 세포 - 냉동 - 닫힘
세포는 5-10분에 걸쳐 IV를 받게 됩니다.
iC9-GD2 T 세포의 추가 용량에 대한 가능성이 있습니다.
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피험자는 5~10분에 걸쳐 IV를 통해 iC9-GD2 T 세포를 받게 됩니다. 피험자는 다음 용량 수준(세포/m2) 중 하나를 받게 됩니다.
주입 후 6주 후에 환자는 질병 재평가를 받게 됩니다. 질병이 악화되지 않았고 iC9-GD2 T 세포 주입으로 인한 심각한 부작용이 없다면 피험자는 T 세포를 최대 2회 추가 투여받을 수 있습니다. 각 용량은 가능한 경우 첫 번째 주입과 동일한 용량 수준이며 최소 6주 간격을 둡니다. |
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실험적: iC9-GD2 T 세포, Cytoxan, Fludara, Keytruda
신선한 T 세포는 5-10분에 걸쳐 IV를 제공합니다.
iC9-GD2 T 세포의 추가 용량에 대한 가능성이 있습니다.
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시클로포스파미드(500mg/m2/일 x 2일, 환자용)
다른 이름들:
Fludarabine(30mg/m2/일 x 3일, 환자의 경우)
다른 이름들:
펨브롤리주맙(제-1일 및 제21일에 2 mg/kg).
다른 이름들:
신선한 T 세포 제품을 받을 피험자의 경우:
주입 후 6주 후에 환자는 질병 재평가를 받게 됩니다. 질병이 악화되지 않았고 iC9-GD2 T 세포 주입으로 인한 심각한 부작용이 없다면 피험자는 T 세포를 최대 2회 추가 투여받을 수 있습니다. 각 용량은 가능한 경우 첫 번째 주입과 동일한 용량 수준이며 최소 6주 간격을 둡니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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T 세포 주입 후 6주에 투여량 제한 독성
기간: 연구의 모든 환자에게 iC9-GD2 T 세포의 마지막 용량 주입 후 6주
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우리는 iC9-GD2 T 세포의 최대 허용 용량과 iC9-GD2 T 세포의 안전성 프로파일을 찾기 위해 부작용을 측정하고 평가할 것입니다.
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연구의 모든 환자에게 iC9-GD2 T 세포의 마지막 용량 주입 후 6주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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3세대 iC9-GD2 T 세포의 증식 및 지속성 평가
기간: 15 년
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우리는 정량적 실시간 PCR에 의한 이식유전자 검출과 종양 항원에 대한 형질전환 세포의 반응 및 시험관내 이합체 약물에 대한 반응을 사용하여 환자의 말초 혈액에서 iC9-GD2 T 세포의 확장 및 기능적 지속성을 결정할 것입니다.
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15 년
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질병 진행까지의 시간
기간: 15 년
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전체 반응률 및 무병 생존을 설명하기 위해.
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15 년
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혈청 사이토카인 및 케모카인 수치의 변화
기간: 15 년
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IC9-GD2 T 세포 주입 후 환자의 혈청 사이토카인 및 케모카인 수준의 변화
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15 년
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Andras A. Heczey, MD, Baylor College of Medicine
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- H-31493 GRAIN
- P01CA094237 (미국 NIH 보조금/계약)
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iC9-GD2 T 세포 - 신선한에 대한 임상 시험
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UNC Lineberger Comprehensive Cancer CenterM.D. Anderson Cancer Center; United States Department of Defense; Bellicum Pharmaceuticals모병
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Bambino Gesù Hospital and Research Institute모병고급 신경아교종 | 수모세포종, 소아기 | 미만성 내재 교교 신경아교종 | 미만성 정중선 신경아교종 | 배아종양 | 뇌종양 성인 | 뇌종양, 소아과이탈리아
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The General Hospital of Western Theater CommandYake Biotechnology Ltd.모병
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University College, London모집하지 않고 적극적으로
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University College, London모병
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Sinobioway Cell Therapy Co., Ltd.Children's Hospital of Fudan University; Nanjing Children's Hospital알려지지 않은
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Shenzhen Geno-Immune Medical InstituteShenzhen Children's Hospital모병