3:e generationens GD-2 chimär antigenreceptor och iCaspase självmordssäkerhetsbrytare, neuroblastom, GRAIN (GRAIN)
Autologa aktiverade T-celler transducerade med en 3:e generationens GD-2 chimär antigenreceptor och iCaspase9 säkerhetsbrytare administrerad till patienter med återfall eller refraktärt neuroblastom (GRAIN)
Försökspersoner som har återfall eller refraktär neuroblastom inbjuds att delta i denna forskningsstudie om genöverföring.
Vi har funnit från tidigare forskning att vi kan lägga in en ny gen som kallas en chimär antigenreceptor (CAR) i T-celler som kommer att få dem att känna igen neuroblastomceller och döda dem. I en tidigare klinisk prövning använde vi en CAR som känner igen GD2, ett protein som finns på nästan alla neuroblastomceller (GD2-CAR). Vi lade in den här genen i T-celler och gav dem tillbaka till patienter som hade neuroblastom. Infusionerna var säkra och hos patienter med sjukdom vid tidpunkten för infusionen var tiden till progression längre om vi kunde hitta GD2 T-celler i deras blod i mer än 6 veckor. På grund av detta tror vi att om T-celler kan hålla längre, kan de ha en bättre chans att döda neuroblastomtumörceller.
Därför kommer vi i denna studie att lägga till nya gener till GD2 T-cellerna som kan få cellerna att leva längre. Dessa nya gener kallas CD28 och OX40. Syftet med denna studie kommer att vara att fastställa den högsta dosen av iC9-GD2-CD28-OX40 (iC9-GD2) T-celler som säkert kan ges till patienter med recidiverande/refraktär neuroblastom.
I andra kliniska studier med T-celler fann vissa forskare att ge kemoterapi före T-cellsinfusionen kan förbättra den tid som T-cellerna stannar i kroppen och därmed effekten som T-cellerna kan ha. Detta kallas lymfodpletion och vi tror att det kommer att tillåta de T-celler vi infunderar att expandera och stanna längre i kroppen, och potentiellt döda cancerceller mer effektivt.
Kemoterapin vi kommer att använda för lymfodpletion är en kombination av cyklofosfamid och fludarabin.
Dessutom, för att effektivt döda tumörcellerna, är det viktigt att T-cellerna kan överleva och expandera i tumören. Nyligen genomförda studier har visat att solida tumörer frisätter ett ämne (PD1) som kan hämma T-celler efter att de kommit in i tumörvävnaden. I ett försök att övervinna effekten av PD1 vid neuroblastom kommer vi också att ge ett läkemedel som heter pembrolizumab.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Vi kommer att göra iC9-GD2 T-celler genom att infektera normala T-celler med en retroviral vektor som innehåller iC9-GD2-genen. Efter att den nya genen har satts in i T-cellerna kommer cellerna att testas för att säkerställa att de dödar GD2-positiva neuroblastomceller och kommer sedan att ges färska eller frysta tills patienten är redo för sin infusion.
Först kommer patienterna att få cyklofosfamid och fludarabin intravenöst (genom en nål som sätts in i en ven eller din port-a-cath) i 2 dagar och sedan enbart fludarabin under en dag (dag -4, -3, -2). Nästa dag (dag -1) kommer patienter att få läkemedlet som kallas pembrolizumab intravenöst. Slutligen på dag 0 kommer patienter att ges en infusion av iC9 GD2 T-celler i venen genom en IV-ledning vid den tilldelade dosen.
iC9-GD2 T-cellsinfusionen kommer att ges av Center for Cell and Gen Therapy vid Texas Children's Hospital eller Houston Methodist Hospital. Infusionen tar mellan 5 och 10 minuter. Patienter kan behöva stanna i Houston i upp till 4 veckor efter infusionen så att vi kan övervaka dem för biverkningar.
På dag 21 (vid tidpunkten för besöket vecka 3), om behandlingen tolererades väl, kommer patienterna att få ytterligare en dos av pembrolizumab intravenöst.
Det kommer att göras uppföljningsbesök var 1-2 vecka under de första 2 månaderna och sedan fördelas de över totalt 15 år. Eftersom cellerna modifieras med en ny gen måste vi följa patienter i minst 15 år för att se om det finns några långsiktiga biverkningar av genöverföring. Under besöken kommer vi att se hur patienterna mår och under vissa tidpunkter kommer vi att ta extra blodprover för att lära oss mer om hur iC9-GD2 T-cellerna fungerar och hur länge de håller i kroppen.
Efter omprövning av sjukdomen, om sjukdomen inte har förvärrats, eller om det i framtiden verkar som att patienten kan gynnas och de inte har haft en allvarlig biverkning orsakad av infusionen av sina iC9-GD2 T-celler, kan patienter vara berättigade till får upp till 2 extra doser av sina T-celler. Varje dos kommer att vara på samma dosnivå som den första infusionen och separeras med minst 6 veckor så att vi kan säkerställa att patienterna inte har några allvarliga biverkningar mellan infusionerna. Om patienter får ytterligare doser av iC9-GD2 T-celler kan de behöva stanna i Houston i upp till 4 veckor efter infusionen också så att vi kan övervaka dem för biverkningar. Om det inte fanns några allvarliga biverkningar från pembrolizumab kommer patienter att få pembrolizumab igen med iC9 GD2 T-cellerna dagen före T-cellsinjektionen och 21 dagar efter T-cellerna.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
ANSKAFFNING
- Högrisk neuroblastom med ihållande eller återfallande sjukdom
- Förväntad livslängd på minst 12 veckor
- Karnofsky/Lansky poäng på 60 % eller mer
- Frånvaro av HAMA före inskrivning (endast hos patienter som tidigare har behandlats med murina antikroppar)
- Informerat samtycke och samtycke (i förekommande fall) erhållits från förälder/vårdnadshavare och barn
BEHANDLING:
- Högrisk neuroblastom med ihållande eller återfallande sjukdom
- Förväntad livslängd på minst 12 veckor
- Karnofsky/Lansky poäng på 60 % eller mer
- Patienter måste ha en ANC som är större än eller lika med 500, trombocytantal större än eller lika med 20 000
- Pulse Ox större än eller lika med 90 % på rumsluft
- AST och ALT mindre än 5 gånger den övre normalgränsen
- Totalt bilirubin mindre än 3 gånger den övre normalgränsen
- Serumkreatinin mindre än 3 gånger den övre normalgränsen. Kreatininclearance behövs för patienter med kreatinin högre än 1,5 gånger den övre normalgränsen
- TSH normalt för ålder. Patienter som använder sköldkörtelmedicin för att underlätta ett eutyreoideatillstånd måste ha en stabil dos i minst 1 månad före planerad infusion
- Återställd från akuta effekter av all tidigare kemoterapi. Om vissa effekter av behandlingen har blivit kroniska (d.v.s. behandlingsassocierad trombocytopeni), måste patienten vara kliniskt stabil och uppfylla alla andra behörighetskriterier
- Frånvaro av humana anti-mus-antikroppar (HAMA) före inskrivning för patienter som tidigare har fått behandling med murina antikroppar
- Patienter måste ha autologt transducerade aktiverade T-celler med mer än eller lika med 20 % uttryck av GD2
- Pembrolizumab tillgängligt för infusion
- Informerat samtycke och samtycke (i förekommande fall) erhållits från förälder/vårdnadshavare och barn
Exklusions kriterier:
ANSKAFFNING:
- Snabbt progressiv sjukdom
- Historik med överkänslighet mot produkter som innehåller murina proteiner
BEHANDLING:
- Snabbt progressiv sjukdom
- Får för närvarande andra prövningsläkemedel
- Historik med överkänslighet mot produkter som innehåller murina proteiner
- Kardiomegali eller bilaterala lunginfiltrat i anamnes på lungröntgen eller CT. Patienter med kardiomegali på bildbehandling kan dock inkluderas om de har en bedömning av hjärtfunktionen (d.v.s. ECHO eller MUGA) inom 3 veckor efter påbörjad protokollbehandling som ligger inom normala gränser. Dessutom kan patienter med bilaterala lunginfiltrat på bildbehandling inkluderas om lesionerna inte överensstämmer med aktivt neuroblastom (dvs negativa på funktionell bildbehandling med PET eller MIBG, eller genom patologisk bedömning).
- Bevis på tumör som potentiellt kan orsaka luftvägsobstruktion
- Patienter som är gravida, ammande eller ovilliga att använda preventivmedel
- Patienter som för närvarande får immunsuppressiva läkemedel som kortikosteroider, takrolimus eller ciklosporin
- Patienter har tidigare upplevt allvarlig toxicitet från cyklofosfamid eller fludarabin
- Allvarlig tidigare toxicitet från pembrolizumab eller annan PD-1-riktad antikropp
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: iC9-GD2 T-celler - färska - STÄNGD
Cellerna kommer att ges IV under 5-10 minuter.
Det finns möjlighet till ytterligare doser av iC9-GD2 T-celler.
|
För försökspersoner som kommer att få en färsk T-cellsprodukt:
Sex veckor efter infusionen kommer patienterna att få en omvärdering av sjukdomen. Om sjukdomen inte har förvärrats OCH de inte har haft en allvarlig biverkning orsakad av infusionen av iC9-GD2 T-cellerna, kan patienten vara berättigad att få upp till 2 ytterligare doser av T-celler. Varje dos kommer att vara på samma dosnivå som den första infusionen, om tillgänglig, och separerade med minst 6 veckor. |
|
Experimentell: iC9-GD2 T-celler - frysta - STÄNGD
Cellerna kommer att ges IV under 5-10 minuter.
Det finns möjlighet till ytterligare doser av iC9-GD2 T-celler.
|
Försökspersonerna kommer att få iC9-GD2 T-cellerna genom en IV under 5 till 10 minuter. Försökspersoner kommer att få en av följande dosnivåer (celler/m2):
Sex veckor efter infusionen kommer patienterna att få en omvärdering av sjukdomen. Om sjukdomen inte har förvärrats OCH de inte har haft en allvarlig biverkning orsakad av infusionen av iC9-GD2 T-cellerna, kan patienten vara berättigad att få upp till 2 ytterligare doser av T-celler. Varje dos kommer att vara på samma dosnivå som den första infusionen, om tillgänglig, och separerade med minst 6 veckor. |
|
Experimentell: iC9-GD2 T-celler, Cytoxan, Fludara, Keytruda
Färska T-celler kommer att ges IV under 5-10 minuter.
Det finns möjlighet till ytterligare doser av iC9-GD2 T-celler.
|
Cyklofosfamid (500 mg/m2/dag x 2 dagar, för patienter
Andra namn:
Fludarabin (30 mg/m2/dag x 3 dagar, för patienter
Andra namn:
Pembrolizumab (2 mg/kg dag -1 och dag 21).
Andra namn:
För försökspersoner som kommer att få en färsk T-cellsprodukt:
Sex veckor efter infusionen kommer patienterna att få en omvärdering av sjukdomen. Om sjukdomen inte har förvärrats OCH de inte har haft en allvarlig biverkning orsakad av infusionen av iC9-GD2 T-cellerna, kan patienten vara berättigad att få upp till 2 ytterligare doser av T-celler. Varje dos kommer att vara på samma dosnivå som den första infusionen, om tillgänglig, och separerade med minst 6 veckor. |
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Dosbegränsande toxicitet 6 veckor efter T-cellsinfusion
Tidsram: 6 veckor efter infusion av den sista dosen av iC9-GD2 T-celler till alla patienter i studien
|
Vi kommer att mäta och bedöma biverkningarna för att hitta den maximala tolererade dosen av iC9-GD2 T-celler och säkerhetsprofilen för iC9-GD2 T-celler.
|
6 veckor efter infusion av den sista dosen av iC9-GD2 T-celler till alla patienter i studien
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
För att utvärdera expansionen och beständigheten hos 3:e generationens iC9-GD2 T-celler
Tidsram: 15 år
|
Vi kommer att bestämma expansionen och funktionella persistensen av iC9-GD2 T-celler i det perifera blodet hos patienter som använder transgendetektering genom kvantitativ realtids-PCR och respons från transgena celler på tumörantigen och på dimeriserande läkemedel in vitro.
|
15 år
|
|
Dags att utveckla sjukdomen
Tidsram: 15 år
|
För att beskriva den totala svarsfrekvensen och sjukdomsfri överlevnad.
|
15 år
|
|
Förändring i serumcytokin- och kemokinnivåer
Tidsram: 15 år
|
Förändringarna i patienternas serumcytokin- och kemokinnivåer efter iC9-GD2 T-cellinfusion
|
15 år
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Andras A. Heczey, MD, Baylor College of Medicine
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Neoplasmer
- Sjukdomsegenskaper
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer, körtel och epitel
- Neoplasmer, neuroepitelial
- Neuroektodermala tumörer
- Neoplasmer, könsceller och embryonala
- Neoplasmer, nervvävnad
- Neuroektodermala tumörer, primitiva, perifera
- Neuroektodermala tumörer, primitiva
- Patologiska tillstånd, tecken och symtom
- Upprepning
- Neuroblastom
- Organiska kemikalier
- Kolväten
- Fosforamidsen
- Kväve senapsföreningar
- Senapsföreningar
- Kolväten, halogenerad
- Fosforamider
- Organofosforföreningar
- Cyklofosfamid
- pembrolizumab
- fludarabin
- fosfosfat
Andra studie-ID-nummer
- H-31493 GRAIN
- P01CA094237 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .