Une étude de phase I sur le mébendazole pour le traitement des gliomes pédiatriques
Il s'agit d'une étude visant à déterminer l'innocuité et l'efficacité du médicament, le mébendazole, lorsqu'il est utilisé en association avec des médicaments de chimiothérapie standard pour le traitement des tumeurs cérébrales pédiatriques. Le mébendazole est un médicament utilisé pour traiter les infections par des parasites intestinaux et a un long historique d'innocuité chez l'homme. Récemment, on a découvert que le mébendazole pouvait également être efficace dans le traitement du cancer, en particulier des tumeurs cérébrales. Des études utilisant à la fois des cultures cellulaires et des modèles de souris ont démontré que le mébendazole était efficace pour réduire la croissance des cellules tumorales cérébrales.
Cette étude porte sur le traitement d'une catégorie de tumeurs cérébrales appelées gliomes. Les gliomes de bas grade sont des tumeurs provenant des cellules gliales du système nerveux central et se caractérisent par une croissance plus lente et moins agressive que celle des gliomes de haut grade. Certains gliomes de bas grade ont une biologie plus agressive et une probabilité accrue de résistance ou de récidive.
Les gliomes de bas grade peuvent souvent être traités par observation seule s'ils bénéficient d'une résection chirurgicale totale. Cependant, les tumeurs qui ne sont que partiellement réséquées et continuent de croître ou de provoquer des symptômes, ou celles qui réapparaissent après une résection totale nécessitent un traitement supplémentaire, comme la chimiothérapie. En raison de leur nature plus agressive, les astrocytomes pilomyxoïdes, même totalement réséqués, seront souvent traités par chimiothérapie. Le traitement de première ligne actuel dans notre établissement pour ces gliomes de bas grade implique un schéma de chimiothérapie à trois médicaments de vincristine, carboplatine et témozolomide. Cependant, sur la base des données de nos propres contrôles historiques, plus de 50 % des patients atteints d'astrocytomes pilomyxoïdes continueront à avoir une progression de la maladie pendant ce traitement. Nous pensons que le mébendazole en association avec la vincristine, le carboplatine et le témozolomide peut apporter un bénéfice thérapeutique supplémentaire avec une augmentation de la survie sans progression et globale pour les patients atteints de gliome de bas grade, en particulier pour ceux atteints d'astrocytomes pilomyxoïdes.
Les gliomes de haut grade sont des tumeurs plus agressives avec de mauvais pronostics. Le traitement standard est la radiothérapie. Diverses combinaisons chimiothérapeutiques adjuvantes ont été utilisées, mais avec des résultats décevants. Pour les gliomes de haut grade, cette étude ajoutera du mébendazole à la combinaison établie de bevacizumab et d'irinotécan afin de déterminer l'innocuité et l'efficacité de cette combinaison.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'une étude de phase I/II sur le mébendazole en association avec des agents de soins standard pour les patients pédiatriques atteints de gliomes. Les patients atteints de gliomes de bas grade recevront un régime de mébendazole en association avec de la vincristine, du carboplatine et du témozolomide. Les patients atteints de gliomes de haut grade et de gliomes pontiques intrinsèques diffus recevront un régime de mébendazole en association avec le bevacizumab et l'irinotécan. La résection chirurgicale de la tumeur sera tentée dans un premier temps dans le but d'obtenir une résection totale brute sans déficit neurologique important. Une résection subtotale peut être préférable selon la localisation de la tumeur. Les gliomes des voies optiques et les gliomes pontiques intrinsèques diffus peuvent rester non réséqués. Les patients atteints de gliomes de haut grade ou de gliomes pontiques intrinsèques diffus subiront une irradiation locale de leur tumeur avant de commencer le traitement du protocole. Les patients atteints de gliome de bas grade ne recevront pas de radiothérapie. Les patients qui ont déjà été traités par chimiothérapie seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils n'aient pas précédemment échoué à un traitement avec l'un des agents chimiothérapeutiques.
Les patients atteints de tumeurs éligibles seront autorisés à participer à l'étude. Les patients de l'étude seront divisés en deux groupes (gliome de bas grade et gliome de haut grade/pontin) dans le but de déterminer la dose maximale tolérée de mébendazole. Ces deux groupes seront traités indépendamment en ce qui concerne le recrutement des patients, l'augmentation de la dose et l'évaluation de la toxicité. En plus de leur schéma de chimiothérapie standard, les patients des deux cohortes recevront du mébendazole. Les doses de mébendazole seront augmentées du niveau de dose initial de 50 mg/kg/jour divisé deux fois par jour, à un deuxième niveau de dose de 100 mg/kg/jour divisé deux fois par jour, jusqu'au niveau de dose final de 200 mg/kg/jour divisé deux fois par jour, dans des cohortes de trois patients par niveau de dose. Une conception standard "3+3" sera utilisée pour déterminer l'escalade de dose.
La surveillance de l'innocuité de phase I pour le groupe de bas grade aura lieu pendant une période d'essai commençant avec le début du traitement et se terminant après la dixième semaine de traitement d'induction. La surveillance de l'innocuité de phase I pour le groupe de gliomes pontiques/de haut grade aura lieu pendant une période d'essai commençant avec le début du traitement d'entretien jusqu'à la douzième semaine du traitement d'entretien (3 cycles).
Après détermination de la dose maximale tolérée pour chaque groupe, l'étude se poursuivra pour évaluer l'efficacité de ce régime. L'étude sera modifiée pour que la dose maximale tolérée pour chaque groupe soit utilisée dans le reste de l'étude. Les patients actuellement à l'étude poursuivront le traitement d'entretien. Pour documenter le degré de tumeur résiduelle, une IRM standard du cerveau entier avec et sans produit de contraste (gadolinium) sera réalisée à des intervalles spécifiés. Une fois le traitement terminé, les patients continueront d'être surveillés par IRM pour évaluer l'absence de progression et la survie globale.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Julie Krystal, MD
- Numéro de téléphone: 718-470-3460
- E-mail: Jkrystal12@northwell.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Derek R Hanson, MD
- Numéro de téléphone: 551-996-5437
- E-mail: DHanson@hackensackumc.org
Lieux d'étude
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New York
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New Hyde Park, New York, États-Unis, 11040
- Recrutement
- Cohen Children's Medical Center of New York
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Contact:
- Julie Krystal, MD
- Numéro de téléphone: 718-470-3460
- E-mail: Jkrystal12@northwell.edu
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Sous-enquêteur:
- Mark P Atlas, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge > 1 an et ≤ 21 ans
Diagnostic
2.1. Groupe A - Groupe Gliome de bas grade :
Histologie : Prouvé par biopsie :
- Astrocytome pilocytique
- Astrocytome fibrillaire
- Astrocytome pilomyxoïde
- Xanthoastrocytome pléomorphe
- Autres astrocytomes de bas grade
Les enfants atteints de tumeurs des voies optiques doivent présenter des signes de progression de la maladie à l'IRM et/ou des symptômes de détérioration de la vision ou de dysfonctionnement hypothalamo/hypophysaire progressif ou de syndrome diencéphalique ou de puberté précoce.
Les patients atteints de gliomes de bas grade en rechute qui ont déjà été traités par chimiothérapie seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils n'aient pas précédemment échoué à un traitement avec l'un des agents chimiothérapeutiques utilisés dans cette étude.
2.2 Groupe B - Groupe Gliome de haut grade/Gliome pontique :
Histologie : prouvée par biopsie
- Astrocytome anaplasique
- Glioblastome multiforme
- Gliosarcome.
Les patients atteints de gliomes malins primitifs de la moelle épinière sont éligibles.
Pour les tumeurs primitives du tronc cérébral, la vérification histologique n'est pas requise. Les patients sont éligibles lorsqu'ils sont diagnostiqués avec des preuves cliniques et radiographiques (IRM) de tumeurs qui impliquent de manière diffuse le tronc cérébral. Les patients atteints de tumeurs intrinsèquement (plus de 50 % intra-axiales) impliquant le pont ou le pont et la moelle ou le pont et le mésencéphale ou l'ensemble du tronc cérébral sont éligibles. Les tumeurs peuvent impliquer de manière contiguë le thalamus ou la moelle cervicale supérieure.
Moment de la thérapie :
Les patients doivent être inscrits avant le début du traitement. Le traitement doit commencer dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude.
Toutes les études cliniques et de laboratoire visant à déterminer l'éligibilité doivent être réalisées dans les 7 jours précédant l'inscription, sauf indication contraire dans la section d'éligibilité.
- Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate, démontrée par les valeurs de laboratoire.
- Test de grossesse négatif chez les femmes en âge de procréer dans les 7 jours suivant le début du traitement expérimental
- Espérance de vie ≥ 3 mois
- Médicaments concomitants : il est recommandé que les patients soient sevrés ou reçoivent une dose décroissante de corticostéroïdes avant de commencer le traitement de l'étude.
- Le patient ou le tuteur légal doit donner son consentement écrit et éclairé (le cas échéant)
- Les mères récentes doivent accepter de ne pas allaiter pendant qu'elles reçoivent des médicaments à l'étude.
Critère d'exclusion:
- Âge < 1 an ou > 21 ans
- Patients ayant une allergie connue aux médicaments de la classe du mébendazole ou du benzimidazole.
- Les patients qui ont déjà eu un effet secondaire grave, tel qu'une agranulocytose et une neutropénie, en conjonction avec un médicament de classe mébendazole ou benzimidazole antérieur pour une infection parasitaire .
- Les patients qui prennent du métronidazole et qui ne peuvent pas être transférés en toute sécurité vers un autre antibiotique plus de 7 jours avant le début du traitement par le mébendazole.
- Les patientes enceintes ne sont pas éligibles pour cette étude. Des tests de grossesse avec un résultat négatif doivent être obtenus chez toutes les femmes post-ménarchiques.
- Les femelles allaitantes doivent accepter de ne pas allaiter un enfant pendant cette étude.
- Les hommes et les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils acceptent d'utiliser une méthode contraceptive efficace et continuent à le faire pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
- Les patients incapables de prendre des médicaments par voie orale en raison de vomissements importants seront exclus.
Groupe A - Groupe Gliome de bas grade UNIQUEMENT :
Les patients qui ont échoué à une chimiothérapie antérieure avec de la vincristine, du carboplatine ou du témozolomide pour cette tumeur sont exclus.
Patients atteints de neurofibromatose de type 1
- Groupe B - Groupe gliome de haut grade/gliome pontique UNIQUEMENT :
Les patients qui ont échoué à une chimiothérapie antérieure avec le bevacizumab ou l'irinotécan pour cette tumeur sont exclus.
Les patients qui ont progressé pendant ou dans les 12 semaines suivant la fin de la radiothérapie sont exclus.
Patients ayant des antécédents ou une condition actuelle qui empêcheraient l'utilisation du bevacizumab
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Gliome de bas grade
Les patients du bras de bas grade recevront un traitement avec sept cycles de 10 semaines de carboplatine, vincristine, témozolomide et mébendazole.
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Le mébendazole sera administré par voie orale deux fois par jour pendant toute la durée du traitement (70 semaines pour les patients atteints de gliome de bas grade, 48 semaines pour les patients atteints de gliome de haut grade/gliome pontique).
Le mébendazole sera prescrit en fonction de la cohorte de dose particulière pour chaque patient (50 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour ou 200 mg/kg/jour).
Autres noms:
Patients atteints de gliome de bas grade uniquement.
La vincristine sera dosée comme suit : Pour les patients < 12 kg : 0,05 mg/kg ; pour les patients > 12 kg : 1,5 mg/m2 (dose maximale de 2,0 mg).
La vincristine sera administrée par voie intraveineuse le jour 1 des semaines 0, 1, 2, 3, 4, 5 pendant le cycle d'induction de 10 semaines et le jour 1 des semaines 0, 1, 2 des six cycles d'entretien de 10 semaines.
Autres noms:
Patients atteints de gliome de bas grade uniquement.
Le carboplatine sera dosé à 175 mg/m2.
Le carboplatine sera administré par voie intraveineuse le jour 1 des semaines 0, 1, 2, 3 du cycle d'induction de 10 semaines et le jour 1 des semaines 0, 1, 2, 3 pendant les six cycles d'entretien de 10 semaines.
Autres noms:
Patients atteints de gliome de bas grade uniquement.
Le témozolomide sera dosé à 200 mg/m2/jour.
Le témozolomide sera administré par voie orale pendant 5 jours au cours de la semaine 6 du cycle d'induction de 10 semaines et pendant 5 jours au cours de la semaine 6 des six cycles d'entretien de 10 semaines.
Autres noms:
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Expérimental: Gliome de haut grade/gliome pontique
Les patients du bras gliome de haut grade/gliome pontique recevront un traitement avec douze cycles de 28 jours de bevacizumab, d'irinotécan et de mébendazole. * Inscription au bras de haut niveau terminée, pas de places supplémentaires |
Le mébendazole sera administré par voie orale deux fois par jour pendant toute la durée du traitement (70 semaines pour les patients atteints de gliome de bas grade, 48 semaines pour les patients atteints de gliome de haut grade/gliome pontique).
Le mébendazole sera prescrit en fonction de la cohorte de dose particulière pour chaque patient (50 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour ou 200 mg/kg/jour).
Autres noms:
Patients atteints de gliome de haut grade/gliome pontique uniquement.
Le bevacizumab sera dosé à 10mg/kg/dose.
Le bevacizumab sera administré par voie intraveineuse les jours 1 et 15 de chaque cycle d'entretien.
Autres noms:
Patients atteints de gliome de haut grade/gliome pontique uniquement.
L'irinotécan sera administré à des doses de 125 mg/m2, 150 mg/m2, 250 mg/m2 ou 300 mg/m2, selon la tolérance du patient et l'utilisation concomitante d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques.
L'irinotécan sera administré par voie intraveineuse les jours 1 et 15 de chaque cycle d'entretien.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée de mébendazole en association avec la vincristine, le carboplatine et le témozolomide
Délai: Évalué après le cycle d'induction de 10 semaines
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Les patients atteints de gliome de bas grade recevront une dose assignée de mébendazole deux fois par jour en association avec la vincristine, le carboplatine et le témozolomide.
Au cours d'une période d'induction de 10 semaines, les patients seront évalués pour une toxicité dose-limitante supérieure à la toxicité attendue du schéma standard de vincristine, carboplatine et témozolomide seuls.
Cette mesure de résultat utilisera une conception standard 3+3 pour augmenter la dose de mébendazole dans trois cohortes de doses de 50 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour.
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Évalué après le cycle d'induction de 10 semaines
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Dose maximale tolérée de mébendazole en association avec le bevacizumab et l'irinotécan.
Délai: Évalué après les 3 premiers cycles d'entretien (12 semaines)
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Les patients atteints de gliome de haut grade/gliome pontique recevront une dose assignée de mébendazole deux fois par jour en association avec le bevacizumab et l'irinotécan.
Au cours des trois premiers cycles de traitement d'entretien (12 semaines), les patients seront évalués pour la toxicité dose-limitante qui est au-delà de la toxicité attendue du schéma standard de bevacizumab et d'irinotécan seuls.
Cette mesure de résultat utilisera une conception standard 3+3 pour augmenter la dose de mébendazole dans trois cohortes de doses de 50 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour.
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Évalué après les 3 premiers cycles d'entretien (12 semaines)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie des patients atteints de gliomes de bas grade
Délai: 3 ans post-traitement
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Survie sans événement (EFS) et survie globale (OS) à 3 ans des patients atteints de gliomes de bas grade traités avec du carboplatine, de la vincristine, du témozolomide et du mébendazole en association après une résection chirurgicale, dans la mesure du possible.
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3 ans post-traitement
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Survie des patients atteints de gliomes de haut grade
Délai: 3 ans post-traitement
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Survie sans événement (SSE) et survie globale (SG) à 3 ans des patients atteints de gliomes de haut grade traités par le bevacizumab, l'irinotécan et le mébendazole en association après une résection chirurgicale dans la mesure du possible et une irradiation locale.
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3 ans post-traitement
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Fréquence de la dissémination du liquide céphalo-rachidien (LCR) dans l'astrocytome pilomyxoïde
Délai: 3 ans après le traitement
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La fréquence de dissémination tumorale dans le LCR des patients atteints d'astrocytomes pilomyxoïdes traités par carboplatine, vincristine, témozolomide et mébendazole.
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3 ans après le traitement
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Taux de réponse partielle ou complète à l'IRM des patients atteints de gliomes de haut grade/gliomes pontiques
Délai: 3 ans post-traitement
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Le pourcentage de patients présentant une réponse partielle (diminution de plus de 50 % du volume tumoral en 3 dimensions) ou complète à l'IRM chez les patients atteints de gliomes de haut grade traités par le mébendazole en association avec le bevacizumab et l'irinotécan, après résection chirurgicale, dans la mesure du possible et irradiation locale.
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3 ans post-traitement
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Taux de réponse partielle ou complète à l'IRM des patients atteints de gliomes de bas grade
Délai: 3 ans post-traitement
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Le pourcentage de patients présentant une réponse partielle (plus de 50 % de diminution du volume tumoral en 3 dimensions) ou complète à l'IRM chez les patients atteints de gliomes de bas grade traités par le mébendazole en association avec la vincristine, le carboplatine et le témozolomide après résection chirurgicale, dans la mesure où réalisable.
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3 ans post-traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Julie Krystal, MD, Northwell Health
Publications et liens utiles
Publications générales
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