Étude de cohorte de Kumasi (KCS)

Étudier le design:

Étude randomisée ouverte

Recrutement:

Tous les patients sous TAR stable depuis au moins un an seront invités à participer à l'étude après une information approfondie sur les objectifs/procédures de l'étude et les inconvénients/risques associés. Après avoir donné leur consentement éclairé, les patients seront invités à remplir un court questionnaire sur leurs antécédents de traitement antirétroviral, y compris des informations sur l'observance du traitement, la fiabilité de l'approvisionnement en médicaments, les effets secondaires et les complications du traitement antirétroviral hautement actif (HAART). Les données sur le statut socio-économique, les difficultés perçues liées à la thérapie antirétrovirale et la qualité subjective des soins et du soutien offerts par le programme de traitement du VIH seront documentées.

Randomisation:

Les patients seront randomisés dans le bras I (n=1500), avec test de la charge virale (CV) en plus d'un suivi clinique et immunologique selon l'algorithme ci-dessous, ou dans le groupe II (tous les autres patients éligibles, au moins n=1500) , avec suivi clinique et immunologique (IC) uniquement. La randomisation sera effectuée selon une liste informatique.

Prise de sang :

En plus du sang prélevé pour le bilan de routine des services VIH (numération des cellules CD4, biochimie), un échantillon de sang supplémentaire de 10 ml (5 ml d'EDTA, 5 ml de sérum) sera obtenu de tous les patients inclus dans l'étude pour l'analyse de la charge virale et des maladies majeures. facteurs de confusion pour le résultat du TAR, comme e. g. hépatite virale. De plus, un échantillon de sang (5 ml de plasma EDTA) sera prélevé sur les patients du bras II (CI) avant de passer au TAR de deuxième ligne en cas d'échec clinique ou immunologique pour l'analyse de la charge virale.

Analyse de la charge virale :

Pour assurer la disponibilité clinique en temps opportun des tests de charge virale, des tests au point de service sont nécessaires et doivent être établis au KATH. Un analyseur Cobas® Amplicore (Roche Diagnostics) a été installé au KATH mais n'est pas utilisé en routine, bien que fonctionnel, faute de ressources. Les tests de charge virale doivent être effectués après que la formation adéquate du personnel et l'entretien de la machine ont été assurés.

Définition de l'échec thérapeutique :

L'échec du traitement sera défini selon les directives de l'OMS et nationales pour le traitement antirétroviral :

1. L'échec clinique est l'apparition d'une nouvelle infection opportuniste ou d'une nouvelle tumeur maligne indiquant une progression clinique de la maladie, la récurrence d'une infection opportuniste antérieure ou l'apparition/la récurrence d'affections de stade 3 ou 4 de l'OMS.
2. L'échec immunologique est le retour du nombre de CD4 à la ligne de base avant le traitement, ou une chute inférieure et/ou supérieure à 50 % par rapport au niveau maximal de CD4 pendant le traitement (et/ou une chute supérieure à 50 % des CD4), ou un faible taux persistant de CD4 de moins de 100 cellules/µl après un an de traitement sans autre infection concomitante pour expliquer le faible taux de CD4.
3. L'échec virologique est défini par un taux d'ARN VIH-1 plasmatique supérieur à 5 000 copies/mL chez une personne qui suit un régime depuis plus de 6 mois sans autre infection concomitante expliquant l'élévation ou la non suppression de la charge virale et chez qui le médicament l'adhésion est jugée suffisante.

Chez les patients ayant une charge virale > 5000 copies par ml et des signes d'observance thérapeutique insuffisante, des conseils d'observance sont dispensés et la charge virale est contrôlée après 3 mois. Si la charge virale est à nouveau > 5 000 copies par ml et que l'observance est jugée suffisante, les patients doivent passer au TAR de deuxième ligne. Chez les patients dont la charge virale est comprise entre 50 et 5 000 copies par ml, un conseil d'observance est réalisé et la charge virale est répétée entre 3 et 6 mois. Les patients avec une charge virale > 500 copies par mL lors du contrôle doivent passer au TAR de deuxième intention.

Commutateur ART :

Les patients qui répondent à la définition de l'échec virologique, immunologique ou clinique tel que spécifié ci-dessus, seront informés de l'indication de passer au TAR de deuxième ligne selon les directives nationales, du bénéfice et des éventuels effets secondaires du TAR de deuxième ligne. Les patients ont cependant le choix de refuser d'être basculés vers un traitement de deuxième intention. Actuellement, les régimes de deuxième ligne recommandés et disponibles sont :

1. Ténofovir plus lamivudine pour les patients en échec d'un traitement de première intention par la zidovudine plus lamivudine ou
2. Zidovudine plus lamivudine pour les patients en échec d'une colonne vertébrale de Tenofovir plus lamivudine avec Lopinavir/ritonavir.

D'autres squelettes disponibles mais rarement utilisés comprennent l'abacavir et la didanosine.

Suivi de l'observance et conseils :

L'observance est surveillée par l'auto-déclaration, le nombre de pilules et les dossiers de la pharmacie, comme indiqué dans les directives nationales pour le traitement antirétroviral. Tous les patients présentant un échec thérapeutique virologique, immunologique ou clinique recevront des conseils d'observance avant de passer au TAR de deuxième ligne. Les patients ayant une charge virale détectable recevront également des conseils d'observance, avant de contrôler la charge virale après 3 mois.

Suivi:

Les patients sont réévalués conformément aux directives nationales. Les patients sans charge virale détectable ou preuve d'échec du traitement seront vus tous les 6 mois ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué. Les patients qui sont passés au TAR de deuxième ligne seront étroitement suivis pour évaluer la tolérance. Habituellement, cela se produit dans les 14 jours suivant le début du traitement, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis à des intervalles de 2 à 6 mois.

Points finaux :

Point final principal :

Le critère d'évaluation combiné est l'échec clinique 12 et 24 mois après le passage au traitement de deuxième intention, défini comme :

1. Premier/nouvel événement définissant le sida
2. Décès

Critères secondaires :

1. Nombre absolu de cellules CD4 au moment du diagnostic d'échec thérapeutique
2. Augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 après 12/24 mois
3. Fréquence et heure des changements de traitement, Perdus de vue
4. Événements indésirables (EI) liés au TAR
5. Adhérence

Interventions:

Hormis l'analyse de la charge virale dans un sous-groupe de patients assignés au hasard, aucune intervention n'est réalisée dans le cadre de cette étude. Les résultats de la charge virale seront mis à la disposition des cliniciens traitant les patients pour les aider dans leur prise en charge.

Calcul de la taille de l'échantillon :

Aucune donnée étayée n'a été rapportée concernant la différence attendue dans le critère d'évaluation principal combiné, la survenue d'un échec clinique (décès ou nouvel événement définissant le SIDA) après le passage au TAR de deuxième ligne entre les groupes. Sur la base des données existantes, nous supposons une incidence du critère principal d'environ 4 % dans la première année après le passage au TAR de deuxième ligne [1]. Pour détecter une différence de 1,5 % après une période de suivi d'un an avec une puissance de 0,8, un échantillon de 626 patients (313 par groupe) est nécessaire. En dépistant 1500 patients avec un test de charge virale, avec un taux d'échec virologique supposé de 30%, un total de 450 patients se verront proposer un TAR de deuxième ligne [2]. Ainsi, en supposant que 20 à 30 % d'entre eux ne donneront pas leur consentement éclairé, abandonneront ou ne seront pas évaluables, il semble adéquat de randomiser et de 1 500 patients pour l'analyse de la charge virale afin d'atteindre la taille d'échantillon calculée.

Analyses statistiques:

Une analyse intermédiaire sera effectuée pour les paramètres primaires et secondaires 12 et 24 mois après la fin du recrutement. Étant donné que le nombre de patients présentant un échec clinique devenant évident au cours de la période de recrutement sera inférieur au nombre de patients présentant un échec thérapeutique détecté par l'analyse de la charge virale, les patients ayant déjà été mis sous TAR de deuxième intention en cas d'échec clinique seront évalués rétrospectivement.

L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du progiciel SPSS Statistics 19.