Estudo de Coorte Kumasi (KCS)

Design de estudo:

Estudo randomizado aberto

Recrutamento:

Todos os pacientes em TARV estável por pelo menos um ano serão convidados a participar do estudo após informações completas sobre os objetivos/procedimentos do estudo e inconveniências/riscos associados. Após o consentimento informado ter sido dado, os pacientes serão solicitados a preencher um breve questionário sobre sua história de terapia antirretroviral, incluindo informações sobre adesão ao medicamento, confiabilidade do fornecimento de medicamentos, efeitos colaterais e complicações da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART). Serão documentados dados sobre o status socioeconômico, dificuldades percebidas relacionadas à terapia antirretroviral e qualidade subjetiva do atendimento e suporte oferecido pelo programa de tratamento do HIV.

Randomization:

Os pacientes serão randomizados para o braço I (n=1500), com teste de carga viral (CV) além de monitoramento clínico e imunológico de acordo com o algoritmo listado abaixo, ou para o grupo II (todos os outros pacientes elegíveis, pelo menos n=1500) , apenas com acompanhamento clínico e imunológico (IC). A randomização será realizada de acordo com uma lista de computador.

Amostra de sangue:

Além do sangue coletado para a rotina laboratorial dos serviços de HIV (contagem de células CD4, bioquímica), uma amostra adicional de 10ml de sangue (5ml EDTA, 5ml soro) será obtida de todos os pacientes inscritos no estudo para análise de carga viral e principais fatores de confusão para o resultado da ART, como e. g. hepatite viral. Além disso, uma amostra de sangue (5ml de plasma EDTA) será coletada de pacientes no braço II (CI) antes de mudar para ART de segunda linha após falha clínica ou imunológica para análise de carga viral.

Análise de carga viral:

Para garantir a disponibilidade clínica oportuna do teste de carga viral, o teste no ponto de atendimento é necessário e deve ser estabelecido no KATH. Um Cobas® Amplice Analyzer (Roche Diagnostics) foi instalado no KATH, mas não é usado rotineiramente, embora funcional, devido à falta de recursos. O teste de carga viral deve ser realizado após o treinamento adequado da equipe e a manutenção da máquina ter sido assegurada.

Definição de falha terapêutica:

A falha da terapia será definida de acordo com a OMS e as diretrizes nacionais para terapia antirretroviral:

1. Falha clínica é a ocorrência de uma nova infecção oportunista ou malignidade significando progressão clínica da doença, a recorrência de infecção oportunista anterior ou início/recorrência de condições de estágio 3 ou 4 da OMS.
2. A falha imunológica é o retorno das contagens de CD4 à linha de base pré-terapia, ou abaixo e/ou mais de 50% de queda do nível de pico de CD4 durante a terapia (e/ou mais de 50% de queda em CD4), ou CD4 baixo persistente de menos de 100 células/µl após um ano de terapia sem outra infecção concomitante para explicar o CD4 baixo.
3. A falha virológica é definida como nível de RNA do HIV-1 plasmático acima de 5.000 cópias/mL em uma pessoa que está em um regime por mais de 6 meses sem outra infecção concomitante para explicar o aumento ou não supressão da carga viral e em quem o medicamento a adesão é considerada suficiente.

Em pacientes com carga viral > 5.000 cópias por mL e evidência de adesão medicamentosa insuficiente, é realizado aconselhamento sobre adesão e a carga viral é controlada após 3 meses. Se a carga viral for novamente > 5.000 cópias por mL e a adesão for considerada suficiente, os pacientes devem ser transferidos para ART de segunda linha. Em pacientes com carga viral entre 50 e 5.000 cópias por mL, o aconselhamento de adesão é realizado e a carga viral é repetida entre 3 a 6 meses. Pacientes com carga viral > 500 cópias por mL no controle devem ser transferidos para ART de segunda linha.

Interruptor ART:

Os doentes que satisfaçam a definição de falha virológica, imunológica ou clínica conforme especificado acima, serão informados sobre a indicação de mudar para ART de segunda linha de acordo com as diretrizes nacionais, sobre os benefícios e possíveis efeitos secundários da ART de segunda linha. Os pacientes, no entanto, têm a opção de recusar a mudança para o tratamento de segunda linha. Atualmente, os regimes de segunda linha recomendados e disponíveis são:

1. Tenofovir mais lamivudina para pacientes que falharam com um esquema de primeira linha de zidovudina mais lamivudina ou
2. Zidovudina mais lamivudina para pacientes que falham em uma estrutura de Tenofovir mais lamivudina junto com Lopinavir/ritonavir.

Outros backbones disponíveis, mas raramente usados, incluem abacavir e didanosina.

Acompanhamento e aconselhamento de adesão:

A adesão é monitorada por auto-relato, contagem de comprimidos e registros de farmácia, conforme indicado nas diretrizes nacionais para terapia antirretroviral. Todos os pacientes com falha terapêutica virológica, imunológica ou clínica receberão aconselhamento de adesão antes de mudar para a ART de segunda linha. Os pacientes com carga viral detectável receberão igualmente aconselhamento de adesão, antes de controlar a carga viral após 3 meses.

Seguir:

Os pacientes são reavaliados de acordo com as diretrizes nacionais. Pacientes sem carga viral detectável ou evidência de falha no tratamento serão vistos a cada 6 meses ou com mais frequência se clinicamente indicado. Os pacientes que mudam para ART de segunda linha serão acompanhados de perto para avaliar a tolerância. Geralmente, isso ocorre dentro de 14 dias após o início do tratamento, depois mensalmente durante os primeiros 3 meses e depois em intervalos de 2 a 6 meses.

Pontos finais:

Ponto final primário:

O endpoint combinado é a falha clínica 12 e 24 meses após a mudança para o tratamento de segunda linha, definido como:

1. Primeiro/novo evento definidor de AIDS
2. Morte

Pontos finais secundários:

1. Número absoluto de células CD4 no diagnóstico de falha terapêutica
2. Aumento médio na contagem de células CD4 após 12/24 meses
3. Mudanças de frequência e tempo de terapia, Perda de acompanhamento
4. Eventos Adversos (EA) relacionados à ART
5. Aderência

Intervenções:

Além da análise da carga viral em um subgrupo de pacientes designados aleatoriamente, nenhuma intervenção é realizada neste estudo. Os resultados da carga viral serão disponibilizados aos médicos que tratam os pacientes para ajudar em seu tratamento.

Cálculo do tamanho da amostra:

Não foram relatados dados substanciados sobre a diferença esperada no endpoint primário combinado, a ocorrência de falha clínica (morte ou novo evento definidor de AIDS) após a mudança para TARV de segunda linha entre os grupos. Com base nos dados existentes, assumimos uma incidência do endpoint primário de cerca de 4% no primeiro ano após a mudança para a ART de segunda linha [1]. Para detectar uma diferença de 1,5% após um período de acompanhamento de um ano com poder de 0,8, é necessário um tamanho amostral de 626 pacientes (313 por grupo). Ao rastrear 1.500 pacientes com teste de carga viral, com uma taxa assumida de falha virológica de 30%, um total de 450 pacientes receberá ART de segunda linha [2]. Assim, supondo que 20-30% deles não darão consentimento informado, desistirão ou não serão avaliáveis, parece adequado randomizar e 1.500 pacientes para análise de carga viral para atingir o tamanho de amostra calculado.

Análise estatística:

Uma análise interina será feita para desfechos primários e secundários 12 e 24 meses após a conclusão do recrutamento. Como o número de pacientes com falha clínica evidente durante o período de recrutamento será menor do que o número de pacientes com falha de tratamento detectada pela análise de carga viral, os pacientes que já iniciaram a TARV de segunda linha após a falha clínica serão avaliados retrospectivamente.

A análise estatística será realizada usando o pacote de software SPSS statistics 19.