Kumasi kohortstudie (KCS)

Studera design:

Öppen randomiserad studie

Rekrytering:

Alla patienter som är på stabil ART i minst ett år kommer att uppmanas att delta i studien efter noggrann information om studiens mål/procedurer och associerade olägenheter/risker. Efter att informerat samtycke har givits kommer patienter att uppmanas att fylla i ett kort frågeformulär om sin historia av antiretroviral terapi, inklusive information om läkemedelsadherens, tillförlitligheten av läkemedelsförsörjningen, biverkningar och komplikationer av högaktiv antiretroviral terapi (HAART). Data om socioekonomisk status, upplevda svårigheter relaterade till antiretroviral terapi och subjektiv kvalitet på vård och stöd som erbjuds av HIV-behandlingsprogrammet kommer att dokumenteras.

Randomisering:

Patienterna kommer att randomiseras till arm I (n=1500), med virusbelastningstestning (VL) utöver klinisk och immunologisk övervakning enligt algoritmen nedan, eller till grupp II (alla andra berättigade patienter, minst n=1500) , endast med klinisk och immunologisk övervakning (CI). Randomisering kommer att utföras enligt en datorlista.

Blodprovstagning:

Utöver det blod som tas för rutinmässig upparbetning av HIV-tjänster (CD4-cellantal, biokemi), kommer ytterligare 10 ml blodprov (5 ml EDTA, 5 ml serum) att erhållas från alla patienter som ingår i studien för analys av virusmängd och majoritet konfounders för ART-resultat, som t.ex. g. viral hepatit. Dessutom kommer ett blodprov (5 ml EDTA-plasma) att tas från patienter i arm II (CI) innan övergång till andra linjens ART vid kliniskt eller immunologiskt misslyckande för analys av viral belastning.

Viral belastningsanalys:

För att säkerställa snabb klinisk tillgänglighet av virusbelastningstestning krävs test på vårdcentralen och ska upprättas vid KATH. En Cobas® Amplicore Analyzer (Roche Diagnostics) har installerats på KATH men används inte rutinmässigt, även om den är funktionell, på grund av bristande resurser. Virusbelastningstestning ska utföras efter att adekvat utbildning av personal och service av maskinen har säkerställts.

Definition av terapisvikt:

Behandlingssvikt kommer att definieras enligt WHO och nationella riktlinjer för antiretroviral terapi:

1. Kliniskt misslyckande är förekomsten av en ny opportunistisk infektion eller malignitet som anger klinisk sjukdomsprogression, upprepning av tidigare opportunistisk infektion eller uppkomst/återfall av tillstånd från WHO stadium 3 eller 4.
2. Immunologiskt misslyckande är återgången av CD4-tal till baslinjen före behandlingen, eller under och/eller mer än 50 % minskning från toppnivån för CD4 under behandling (och/eller mer än 50 % minskning av CD4), eller ihållande låg CD4 av mindre än 100 celler/µl efter ett års behandling utan annan samtidig infektion för att förklara det låga CD4-värdet.
3. Virologisk misslyckande definieras som plasma HIV-1 RNA-nivå över 5 000 kopior/ml hos en person som har varit på en regim i mer än 6 månader utan annan samtidig infektion för att förklara ökningen eller icke-dämpningen av virusmängden och hos vilken läkemedel följsamhet bedöms vara tillräcklig.

Hos patienter med virusmängd > 5000 kopior per ml och tecken på otillräcklig läkemedelsvidhäftning, genomförs följsamhetsrådgivning och virusmängden kontrolleras efter 3 månader. Om virusmängden igen är > 5 000 kopior per ml, och följsamheten bedöms vara tillräcklig, ska patienterna bytas till andra linjens ART. Hos patienter med en virusmängd på mellan 50 och 5 000 kopior per ml genomförs följsamhetsrådgivning och virusmängd upprepas mellan 3 till 6 månader. Patienter med en virusmängd >500 kopior per ml vid kontroll ska bytas till andra linjens ART.

ART Switch:

Patienter som uppfyller definitionen av virologisk, immunologisk eller klinisk svikt enligt ovan, kommer att informeras om indikationen att byta till andra linjens ART enligt nationella riktlinjer, om nyttan och eventuella biverkningar andra linjens ART. Patienter har dock valet att vägra byta till andra linjens behandling. För närvarande är rekommenderade och tillgängliga andrahandsregimer:

1. Tenofovir plus lamivudin för patienter som misslyckas med en första linjens ryggrad av zidovudin plus lamivudin eller
2. Zidovudin plus lamivudin för patienter som saknar ryggrad av Tenofovir plus lamivudin tillsammans med Lopinavir/ritonavir.

Andra tillgängliga ryggrad som är tillgängliga men som sällan används inkluderar abakavir och didanosin.

Följsamhetsövervakning och rådgivning:

Efterlevnaden övervakas genom självrapportering, antal piller och apoteksjournaler, som anges i de nationella riktlinjerna för antiretroviral behandling. Alla patienter med virologisk, immunologisk eller klinisk terapisvikt kommer att få följsamhetsrådgivning innan de byter till andra linjens ART. Patienter med detekterbar virusmängd kommer likaså att få följsamhetsrådgivning innan de kontrollerar virusmängden efter 3 månader.

Uppföljning:

Patienterna utvärderas på nytt enligt nationella riktlinjer. Patienter utan detekterbar virusmängd eller bevis för behandlingssvikt kommer att ses var sjätte månad eller oftare om det är kliniskt indicerat. Patienter som byts till andra linjens ART kommer att följas upp noga för att bedöma tolerans. Vanligtvis är detta inom 14 dagar efter påbörjad behandling, sedan månadsvis under de första 3 månaderna och sedan i intervall om 2-6 månader.

Slutpunkter:

Primär slutpunkt:

Kombinerat effektmått är klinisk svikt 12 och 24 månader efter byte till andrahandsbehandling, definierat som:

1. Första/nya AIDS-definierande händelse
2. Död

Sekundära slutpunkter:

1. Absolut antal CD4-celler vid diagnos av terapisvikt
2. Genomsnittlig ökning av antalet CD4-celler efter 12/24 månader
3. Frekvens och tid för behandlingsförändringar, Förlorat att följa upp
4. ART-relaterade biverkningar (AE)
5. Efterlevnad

Interventioner:

Förutom virusbelastningsanalys i en undergrupp av slumpmässigt tilldelade patienter, genomförs inga interventioner inom denna studie. Viral belastningsresultat kommer att göras tillgängliga för kliniker som behandlar patienter för att hjälpa till med deras hantering.

Provstorleksberäkning:

Inga underbyggda data har rapporterats angående den förväntade skillnaden i den kombinerade primära endpointen, förekomsten av kliniskt misslyckande (död eller ny AIDS-definierande händelse) efter byte till andra linjens ART mellan grupperna. Baserat på befintliga data antar vi en incidens av det primära effektmåttet på cirka 4 % under det första året efter byte till andra linjens ART [1]. För att upptäcka en skillnad på 1,5 % efter en uppföljningsperiod på ett år med en styrka på 0,8 behövs en urvalsstorlek på 626 patienter (313 per grupp). Genom att screena 1500 patienter med virusbelastningstestning, med en antagen frekvens av virologiskt misslyckande på 30 %, kommer totalt 450 patienter att erbjudas andra linjens ART [2]. Om man antar att 20-30 % av dessa antingen inte kommer att ge informerat samtycke, hoppar av eller inte kommer att kunna utvärderas, verkar det vara tillräckligt att randomisera och 1500 patienter för virusbelastningsanalys för att uppnå den beräknade provstorleken.

Statistisk analys:

En interimsanalys kommer att göras för primära och sekundära slutpunkter 12 och 24 månader efter avslutad rekrytering. Eftersom antalet patienter med klinisk svikt som blir uppenbart under rekryteringsperioden kommer att vara lägre än antalet patienter med behandlingssvikt som upptäcks genom viral belastningsanalys, kommer patienter som redan påbörjats på andra linjens ART efter klinisk svikt att utvärderas retrospektivt.

Statistisk analys kommer att utföras med programvaran SPSS statistics 19.