Estudio de cohorte de Kumasi (KCS)

Diseño del estudio:

Estudio aleatorizado abierto

Reclutamiento:

A todos los pacientes que estén en TAR estable durante al menos un año se les pedirá que participen en el estudio después de recibir información completa sobre los objetivos/procedimientos del estudio y los inconvenientes/riesgos asociados. Después de que se haya otorgado el consentimiento informado, se les pedirá a los pacientes que completen un breve cuestionario sobre su historial de terapia antirretroviral, incluida información sobre la adherencia al medicamento, la confiabilidad del suministro del medicamento, los efectos secundarios y las complicaciones de la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART). Se documentarán los datos sobre el estatus socioeconómico, las dificultades percibidas relacionadas con la terapia antirretroviral y la calidad subjetiva de la atención y el apoyo que ofrece el programa de tratamiento del VIH.

Aleatorización:

Los pacientes serán aleatorizados al brazo I (n=1500), con prueba de carga viral (VL) además de monitoreo clínico e inmunológico de acuerdo con el algoritmo que se detalla a continuación, o al grupo II (todos los demás pacientes elegibles, al menos n=1500) , con monitorización clínica e inmunológica (IC) únicamente. La aleatorización se llevará a cabo de acuerdo con una lista de computadora.

Muestra de sangre:

Además de la sangre extraída para el análisis de rutina de los servicios de VIH (recuento de células CD4, bioquímica), se obtendrá una muestra de sangre adicional de 10 ml (5 ml de EDTA, 5 ml de suero) de todos los pacientes inscritos en el estudio para el análisis de la carga viral y principales factores de confusión para el resultado del TAR, como p. gramo. hepatitis viral. Además, se tomará una muestra de sangre (plasma con EDTA de 5 ml) de los pacientes del grupo II (CI) antes de cambiar a TAR de segunda línea en caso de falla clínica o inmunológica para el análisis de la carga viral.

Análisis de carga viral:

Para garantizar la disponibilidad clínica oportuna de las pruebas de carga viral, se requieren pruebas en el punto de atención y se establecerán en KATH. Se instaló un analizador Cobas® Amplicore (Roche Diagnostics) en KATH, pero no se usa de forma rutinaria, aunque funciona, debido a la falta de recursos. Las pruebas de carga viral se realizarán después de que se haya asegurado la capacitación adecuada del personal y el servicio de la máquina.

Definición de fracaso de la terapia:

El fracaso de la terapia se definirá de acuerdo con las directrices nacionales y de la OMS para la terapia antirretroviral:

1. El fracaso clínico es la aparición de una nueva infección oportunista o neoplasia maligna que significa progresión clínica de la enfermedad, la recurrencia de una infección oportunista previa o el inicio/recurrencia de condiciones en estadio 3 o 4 de la OMS.
2. La falla inmunológica es el regreso de los recuentos de CD4 al valor inicial previo a la terapia, o por debajo y/o más del 50 % de caída del nivel máximo de CD4 durante la terapia (y/o más del 50 % de caída en CD4), o CD4 bajo persistente de menos de 100 células/µl después de un año de terapia sin otra infección concomitante para explicar el CD4 bajo.
3. El fracaso virológico se define como un nivel de ARN del VIH-1 en plasma superior a 5000 copias/mL en una persona que ha estado en un régimen durante más de 6 meses sin otra infección concomitante para explicar el aumento o la no supresión de la carga viral y en quien el fármaco se determina que la adherencia es suficiente.

En pacientes con carga viral > 5000 copias por mL y evidencia de adherencia insuficiente al fármaco, se realiza consejería de adherencia y se controla la carga viral a los 3 meses. Si la carga viral vuelve a ser > 5000 copias por ml y se determina que la adherencia es suficiente, los pacientes deben cambiarse a TAR de segunda línea. En pacientes con carga viral entre 50 y 5000 copias por mL, se realiza consejería de adherencia y se repite carga viral entre 3 a 6 meses. Los pacientes con una carga viral > 500 copias por ml en el control se cambiarán a TAR de segunda línea.

Interruptor de arte:

Los pacientes que cumplan con la definición de falla virológica, inmunológica o clínica como se especifica anteriormente, serán informados sobre la indicación de cambiar a TAR de segunda línea de acuerdo con las guías nacionales, sobre el beneficio y los posibles efectos secundarios de TAR de segunda línea. Sin embargo, los pacientes tienen la opción de rechazar el cambio a un tratamiento de segunda línea. Actualmente, los regímenes de segunda línea recomendados y disponibles son:

1. Tenofovir más lamivudina para pacientes que fracasaron con una columna vertebral de primera línea de zidovudina más lamivudina o
2. Zidovudina más lamivudina para pacientes que fracasan en una columna vertebral de Tenofovir más lamivudina junto con lopinavir/ritonavir.

Otra columna vertebral disponible pero que rara vez se usa incluye abacavir y didanosina.

Seguimiento y asesoramiento de la adherencia:

La adherencia se monitorea mediante autoinforme, conteo de píldoras y registros de farmacia, como se indica en las pautas nacionales para la terapia antirretroviral. Todos los pacientes con fracaso de la terapia virológica, inmunológica o clínica recibirán asesoramiento sobre la adherencia antes de cambiar al TAR de segunda línea. Los pacientes con carga viral detectable recibirán igualmente asesoramiento de adherencia, antes de controlar la carga viral a los 3 meses.

Hacer un seguimiento:

Los pacientes son reevaluados de acuerdo con las pautas nacionales. Los pacientes sin carga viral detectable o evidencia de fracaso del tratamiento serán vistos cada 6 meses o con mayor frecuencia si está clínicamente indicado. Los pacientes que se cambien a TAR de segunda línea serán objeto de un seguimiento estrecho para evaluar la tolerancia. Por lo general, esto es dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento, luego mensualmente durante los primeros 3 meses y luego en intervalos de 2 a 6 meses.

Puntos finales:

Variable principal:

El criterio de valoración combinado es el fracaso clínico 12 y 24 meses después del cambio al tratamiento de segunda línea, definido como:

1. Primer/nuevo evento definitorio del SIDA
2. Muerte

Puntos finales secundarios:

1. Número absoluto de células CD4 en el momento del diagnóstico de fracaso de la terapia
2. Aumento medio del recuento de células CD4 después de 12/24 meses
3. Cambios en la frecuencia y el tiempo de la terapia, pérdidas durante el seguimiento
4. Eventos adversos (EA) relacionados con el TAR
5. Adherencia

Intervenciones:

Aparte del análisis de la carga viral en un subgrupo de pacientes asignados al azar, no se realizan intervenciones dentro de este estudio. Los resultados de la carga viral se pondrán a disposición de los médicos que tratan a los pacientes para ayudarlos en su manejo.

Cálculo del tamaño de la muestra:

No se han informado datos fundamentados con respecto a la diferencia esperada en el criterio principal de valoración combinado, la aparición de fracaso clínico (muerte o nuevo evento definitorio de SIDA) después del cambio a TAR de segunda línea entre los grupos. Sobre la base de los datos existentes, asumimos una incidencia del criterio principal de valoración de alrededor del 4 % en el primer año después del cambio al TAR de segunda línea [1]. Para detectar una diferencia del 1,5 % tras un período de seguimiento de un año con un poder de 0,8, se necesita un tamaño de muestra de 626 pacientes (313 por grupo). Mediante el cribado de 1500 pacientes con pruebas de carga viral, con una tasa supuesta de fracaso virológico del 30 %, se ofrecerá TAR de segunda línea a un total de 450 pacientes [2]. Por lo tanto, suponiendo que el 20-30% de ellos no darán su consentimiento informado, abandonarán o no serán evaluables, parece adecuado aleatorizar y 1500 pacientes para el análisis de carga viral para lograr el tamaño de muestra calculado.

Análisis estadístico:

Se realizará un análisis intermedio para los puntos finales primarios y secundarios 12 y 24 meses después de que se complete el reclutamiento. Dado que el número de pacientes con fracaso clínico que se hace evidente durante el período de reclutamiento será menor que el número de pacientes con fracaso del tratamiento detectado por el análisis de carga viral, los pacientes que ya hayan comenzado con el TAR de segunda línea tras el fracaso clínico serán evaluados retrospectivamente.

El análisis estadístico se realizará utilizando el paquete de software SPSS statistics 19.