Kumasi kohorteundersøgelse (KCS)

Studere design:

Åben randomiseret undersøgelse

Rekruttering:

Alle patienter, der har været på stabil ART i mindst et år, vil blive bedt om at deltage i undersøgelsen efter grundig information om undersøgelsens mål/procedurer og tilhørende gener/risici. Efter at informeret samtykke er givet, vil patienterne blive bedt om at udfylde et kort spørgeskema om deres historie med antiretroviral behandling, herunder information om lægemiddeladhærens, pålidelighed af lægemiddelforsyning, bivirkninger og komplikationer ved højaktiv antiretroviral terapi (HAART). Data om den socioøkonomiske status, oplevede vanskeligheder relateret til antiretroviral behandling og subjektiv kvalitet af pleje og støtte, der tilbydes af HIV-behandlingsprogrammet, vil blive dokumenteret.

Randomisering:

Patienter vil blive randomiseret til arm I (n=1500), med viral load test (VL) ud over klinisk og immunologisk monitorering i henhold til algoritmen nedenfor, eller til gruppe II (alle andre kvalificerede patienter, mindst n=1500) , kun med klinisk og immunologisk monitorering (CI). Randomisering vil blive udført i henhold til en computerliste.

Blodprøvetagning:

Ud over det blod, der udtages til den rutinemæssige oparbejdning af HIV-tjenester (CD4-celletal, biokemi), vil der blive indhentet en yderligere 10 ml blodprøve (5 ml EDTA, 5 ml serum) fra alle patienter, der er inkluderet i undersøgelsen til analyse af viral belastning og større konfoundere for ART-resultater, som f.eks. g. viral hepatitis. Derudover vil der blive taget en blodprøve (5 ml EDTA-plasma) fra patienter i arm II (CI), før der skiftes til anden linje ART ved klinisk eller immunologisk svigt for viral load-analyse.

Viral belastningsanalyse:

For at sikre rettidig klinisk tilgængelighed af viral belastningstestning, kræves test af plejesteder og skal etableres på KATH. En Cobas® Amplicore Analyzer (Roche Diagnostics) er blevet installeret hos KATH, men den bruges ikke rutinemæssigt, selvom den er funktionel, på grund af manglende ressourcer. Viral belastningstest skal udføres, efter at der er sikret tilstrækkelig uddannelse af personalet og service af maskinen.

Definition af terapisvigt:

Behandlingssvigt vil blive defineret i henhold til WHO og nationale retningslinjer for antiretroviral behandling:

1. Klinisk svigt er forekomsten af ​​en ny opportunistisk infektion eller malignitet, der indikerer klinisk sygdomsprogression, tilbagevenden af ​​tidligere opportunistisk infektion eller indtræden/gentagelse af WHO-stadie 3 eller 4 tilstande.
2. Immunologisk svigt er tilbagevenden af ​​CD4-tal til baseline før behandling, eller under og/eller mere end 50 % fald fra CD4-peak-niveau under behandling (og/eller mere end 50 % fald i CD4) eller vedvarende lav CD4 af mindre end 100 celler/µl efter et års behandling uden anden samtidig infektion for at forklare den lave CD4.
3. Virologisk svigt er defineret som plasma HIV-1 RNA niveau over 5.000 kopier/ml hos en person, der har været på et regime i mere end 6 måneder uden anden samtidig infektion for at forklare stigningen eller ikke-suppressionen af ​​virusmængden, og hos hvem lægemidlet tilslutning vurderes at være tilstrækkelig.

Hos patienter med viral belastning > 5000 kopier pr. ml og tegn på utilstrækkelig lægemiddeladhærens, udføres adhærensrådgivning, og virusmængden kontrolleres efter 3 måneder. Hvis virusmængden igen er > 5.000 kopier pr. ml, og adhærensen vurderes at være tilstrækkelig, skal patienterne skiftes til anden linje ART. Hos patienter med en viral belastning på mellem 50 og 5.000 kopier pr. ml udføres adhærensrådgivning, og virusbelastningen gentages mellem 3 og 6 måneder. Patienter med en viral belastning >500 kopier pr. ml ved kontrol skal skiftes til anden linje ART.

ART Switch:

Patienter, der opfylder definitionen af ​​virologisk, immunologisk eller klinisk svigt som specificeret ovenfor, vil blive informeret om indikationen for at skifte til andenlinje ART i henhold til nationale retningslinjer, om fordele og mulige bivirkninger second-line ART. Patienter har dog valget mellem at nægte at blive skiftet til andenlinjebehandling. I øjeblikket er anbefalede og tilgængelige andenlinje-regimer:

1. Tenofovir plus lamivudin til patienter, der fejler en førstelinjerygrad af zidovudin plus lamivudin eller
2. Zidovudin plus lamivudin til patienter, der ikke har rygraden i Tenofovir plus lamivudin sammen med Lopinavir/ritonavir.

Andre tilgængelige rygrade, men sjældent brugt, omfatter Abacavir og didanosin.

Tilslutningsovervågning og rådgivning:

Overholdelse overvåges af selvrapportering, pilleantal og apoteksjournaler, som angivet i de nationale retningslinjer for antiretroviral behandling. Alle patienter med virologisk, immunologisk eller klinisk terapisvigt vil modtage adhærensrådgivning, før de skifter til andenlinje ART. Patienter med påviselig viral belastning vil ligeledes modtage adhærensrådgivning, før virusbelastning kontrolleres efter 3 måneder.

Opfølgning:

Patienterne revurderes i henhold til nationale retningslinjer. Patienter uden påviselig viral belastning eller evidens for behandlingssvigt vil blive set hver 6. måned eller oftere, hvis det er klinisk indiceret. Patienter, der skiftes til andenlinje ART, vil blive fulgt tæt op for at vurdere tolerance. Normalt er dette inden for 14 dage efter påbegyndelse af behandlingen, derefter månedligt i de første 3 måneder og derefter i intervaller på 2-6 måneder.

Slutpunkter:

Primært slutpunkt:

Kombineret endepunkt er klinisk svigt 12 og 24 måneder efter skift til andenlinjebehandling, defineret som:

1. Første/nye AIDS definerende begivenhed
2. Død

Sekundære slutpunkter:

1. Absolut antal CD4-celler ved diagnosen terapisvigt
2. Gennemsnitlig stigning i CD4-celletal efter 12/24 måneder
3. Hyppighed og tidspunkt for terapiændringer, Mistet opfølgning
4. ART-relaterede bivirkninger (AE)
5. Overholdelse

Interventioner:

Bortset fra viral load-analyse i en undergruppe af tilfældigt tildelte patienter, udføres ingen interventioner i denne undersøgelse. Resultaterne af viral belastning vil blive gjort tilgængelige for klinikere, der behandler patienter, for at hjælpe med deres behandling.

Beregning af prøvestørrelse:

Der er ikke rapporteret nogen underbyggede data vedrørende den forventede forskel i det kombinerede primære endepunkt, forekomsten af ​​klinisk svigt (død eller ny AIDS-definerende hændelse) efter skift til anden linje ART mellem grupperne. Baseret på eksisterende data antager vi en incidens af det primære endepunkt på omkring 4 % i det første år efter skiftet til anden linje ART [1]. For at detektere en forskel på 1,5 % efter en opfølgningsperiode på et år med en styrke på 0,8 kræves en stikprøvestørrelse på 626 patienter (313 pr. gruppe). Ved at screene 1500 patienter med viral load test, med en antaget rate af virologisk svigt på 30 %, vil i alt 450 patienter blive tilbudt anden linje ART [2]. Hvis det antages, at 20-30 % af dem enten ikke vil give informeret samtykke, droppe ud eller ikke vil være evaluerbare, ser det ud til at være tilstrækkeligt at randomisere og 1500 patienter til viral load-analyse for at opnå den beregnede stikprøvestørrelse.

Statistisk analyse:

Der vil blive foretaget en foreløbig analyse for primære og sekundære slutpunkter 12 og 24 måneder efter, at rekruttering er afsluttet. Fordi antallet af patienter med klinisk svigt, der viser sig i løbet af rekrutteringsperioden, vil være lavere end antallet af patienter med behandlingssvigt påvist ved viral load-analyse, vil patienter, der allerede er startet på andenlinje ART efter klinisk svigt, blive evalueret retrospektivt.

Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS statistics 19 softwarepakken.