Badanie kohortowe Kumasi (KCS)

Projekt badania:

Otwarte badanie z randomizacją

Rekrutacja:

Wszyscy pacjenci będący na stabilnym ART od co najmniej roku zostaną zaproszeni do udziału w badaniu po dokładnym zapoznaniu się z celami/procedurami badania i związanymi z nimi niedogodnościami/ryzykami. Po wyrażeniu świadomej zgody pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie krótkiej ankiety dotyczącej historii leczenia antyretrowirusowego, w tym informacji dotyczących przestrzegania zaleceń lekarskich, pewności podaży leków, działań niepożądanych i powikłań wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART). Udokumentowane zostaną dane dotyczące statusu społeczno-ekonomicznego, dostrzeganych trudności związanych z terapią antyretrowirusową oraz subiektywnej jakości opieki i wsparcia oferowanego w ramach programu leczenia HIV.

Randomizacja:

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do ramienia I (n=1500), z oznaczeniem miana wirusa (VL) oprócz monitorowania klinicznego i immunologicznego zgodnie z algorytmem podanym poniżej lub do grupy II (wszyscy inni kwalifikujący się pacjenci, co najmniej n=1500) , tylko z monitorowaniem klinicznym i immunologicznym (CI). Randomizacja zostanie przeprowadzona zgodnie z listą komputerową.

Pobieranie próbek krwi:

Oprócz krwi pobranej do rutynowych badań w ramach usług związanych z HIV (liczba komórek CD4, biochemia), od wszystkich pacjentów włączonych do badania zostanie pobrana dodatkowa próbka krwi o objętości 10 ml (5 ml EDTA, 5 ml surowicy) w celu analizy miana wirusa i głównych czynniki zakłócające wynik ART, jak np. G. Wirusowe zapalenie wątroby. Dodatkowo od pacjentów w ramieniu II (CI) zostanie pobrana próbka krwi (5 ml osocza EDTA) przed przejściem na ART drugiej linii w przypadku niepowodzenia klinicznego lub immunologicznego w celu analizy miana wirusa.

Analiza obciążenia wirusowego:

Aby zapewnić terminową dostępność kliniczną testów na miano wirusa, wymagane są testy w miejscu opieki, które należy przeprowadzić w KATH. Analizator Cobas® Amplicore Analyzer (Roche Diagnostics) został zainstalowany w KATH, ale nie jest używany rutynowo, chociaż działa, ze względu na brak zasobów. Test obciążenia wirusowego należy przeprowadzić po odpowiednim przeszkoleniu personelu i zapewnieniu obsługi maszyny.

Definicja niepowodzenia terapii:

Niepowodzenie terapii zostanie zdefiniowane zgodnie z WHO i krajowymi wytycznymi dotyczącymi terapii antyretrowirusowej:

1. Niepowodzenie kliniczne to pojawienie się nowego zakażenia oportunistycznego lub nowotworu złośliwego oznaczającego kliniczną progresję choroby, nawrót wcześniejszego zakażenia oportunistycznego lub początek/nawrót stanu 3. lub 4. stopnia według WHO.
2. Niepowodzenie immunologiczne to powrót liczby CD4 do wartości wyjściowych sprzed terapii lub spadek poniżej i/lub więcej niż 50% szczytowego poziomu CD4 podczas terapii (i/lub spadek o ponad 50% liczby CD4) lub utrzymujący się niski poziom CD4 mniej niż 100 komórek/µl po roku terapii bez innych współistniejących infekcji, aby wyjaśnić niski poziom CD4.
3. Niepowodzenie wirusologiczne definiuje się jako poziom RNA HIV-1 w osoczu powyżej 5000 kopii/ml u osoby, która stosowała schemat leczenia przez ponad 6 miesięcy bez innych współistniejących infekcji wyjaśniających wzrost lub brak zahamowania miana wirusa i u której lek przyczepność jest uznana za wystarczającą.

U pacjentów z wiremią > 5000 kopii na ml i objawami niedostatecznego przestrzegania zaleceń lekarskich przeprowadza się poradnictwo w zakresie przestrzegania zaleceń i kontroluje miano wirusa po 3 miesiącach. Jeśli miano wirusa ponownie przekroczy 5000 kopii na ml, a przestrzeganie zaleceń zostanie uznane za wystarczające, pacjentów należy przełączyć na drugą linię ART. U pacjentów z wiremią między 50 a 5000 kopii na ml przeprowadza się poradnictwo w zakresie przestrzegania zaleceń i powtarza się miano wirusa w okresie od 3 do 6 miesięcy. Pacjenci z wiremią >500 kopii na ml podczas kontroli powinni zostać przeniesieni na ART drugiego rzutu.

Przełącznik ART:

Pacjenci spełniający definicję niepowodzenia wirusologicznego, immunologicznego lub klinicznego, jak określono powyżej, zostaną poinformowani o wskazaniu do przejścia na ART drugiej linii zgodnie z krajowymi wytycznymi, o korzyściach i możliwych skutkach ubocznych ART drugiej linii. Pacjenci mają jednak możliwość odmowy przejścia na leczenie drugiego rzutu. Obecnie zalecane i dostępne schematy drugiego rzutu to:

1. Tenofowir plus lamiwudyna u pacjentów z niewydolnością pierwszego rzutu zydowudyny plus lamiwudyna lub
2. Zydowudyna plus lamiwudyna dla pacjentów z niewydolnością szkieletu tenofowiru plus lamiwudyna razem z lopinawirem/rytonawirem.

Inne dostępne szkielety, które są dostępne, ale rzadko stosowane, obejmują abakawir i dydanozynę.

Monitorowanie przestrzegania zaleceń i doradztwo:

Przestrzeganie zaleceń jest monitorowane przez zgłaszanie się, liczenie pigułek i rejestry apteczne, jak wskazano w krajowych wytycznych dotyczących terapii przeciwretrowirusowej. Wszyscy pacjenci z niepowodzeniem terapii wirusologicznej, immunologicznej lub klinicznej otrzymają poradę dotyczącą przestrzegania zaleceń przed przejściem na ART drugiego rzutu. Pacjenci z wykrywalnym wiremią również otrzymają poradę dotyczącą przestrzegania zaleceń, przed kontrolowaniem wiremii po 3 miesiącach.

Podejmować właściwe kroki:

Pacjenci są ponownie oceniani zgodnie z krajowymi wytycznymi. Pacjenci bez wykrywalnego miana wirusa lub dowodów na niepowodzenie leczenia będą przyjmowani co 6 miesięcy lub częściej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Pacjenci przestawieni na ART drugiej linii będą ściśle obserwowani w celu oceny tolerancji. Zwykle następuje to w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia, następnie co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, a następnie w odstępach 2-6 miesięcy.

Punkty końcowe:

Główny punkt końcowy:

Złożony punkt końcowy to niepowodzenie kliniczne po 12 i 24 miesiącach od przejścia na leczenie drugiego rzutu, zdefiniowane jako:

1. Pierwsze/nowe wydarzenie definiujące AIDS
2. Śmierć

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Bezwzględna liczba komórek CD4 w momencie rozpoznania niepowodzenia terapii
2. Średni wzrost liczby komórek CD4 po 12/24 miesiącach
3. Częstotliwość i czas zmian terapii, Zagubieni do obserwacji
4. Zdarzenia niepożądane związane z ART (AE)
5. Przyczepność

Interwencje:

Oprócz analizy miana wirusa w podgrupie losowo przydzielonych pacjentów, w ramach tego badania nie przeprowadza się żadnych interwencji. Wyniki miana wirusa zostaną udostępnione klinicystom leczącym pacjentów, aby pomóc im w leczeniu.

Obliczenie wielkości próbki:

Nie zgłoszono żadnych uzasadnionych danych dotyczących spodziewanej różnicy w złożonym pierwszorzędowym punkcie końcowym, wystąpienia niepowodzenia klinicznego (zgonu lub nowego zdarzenia definiującego AIDS) po przejściu na drugą linię ART między grupami. Na podstawie istniejących danych przyjmujemy częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego na poziomie około 4% w pierwszym roku po przejściu na ART drugiej linii [1]. Aby wykryć różnicę 1,5% po rocznym okresie obserwacji z mocą 0,8, potrzebna jest próba o wielkości 626 pacjentów (313 na grupę). Dzięki skriningowi 1500 pacjentów z oznaczeniem poziomu wiremii, przy założonym odsetku niepowodzenia wirusologicznego na poziomie 30%, łącznie 450 pacjentów zostanie poddanych ART drugiej linii [2]. Tak więc, zakładając, że 20-30% z nich albo nie wyrazi świadomej zgody, odpadnie lub nie będzie podlegało ocenie, odpowiednie wydaje się randomizowanie i 1500 pacjentów do analizy miana wirusa, aby osiągnąć obliczoną wielkość próby.

Analiza statystyczna:

Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych 12 i 24 miesiące po zakończeniu rekrutacji. Ponieważ liczba pacjentów z niepowodzeniem klinicznym ujawnionym w okresie rekrutacji będzie niższa niż liczba pacjentów z niepowodzeniem leczenia wykrytym w analizie miana wirusa, pacjenci, u których rozpoczęto już drugą linię ART po niepowodzeniu klinicznym, będą oceniani retrospektywnie.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu pakietu oprogramowania SPSS Statistics 19.