Kumasi kohortstudie (KCS)

Studere design:

Åpen randomisert studie

Rekruttering:

Alle pasienter som har vært på stabil ART i minst ett år vil bli bedt om å delta i studien etter grundig informasjon om målene/prosedyrene for studien og tilhørende ulemper/risikoer. Etter at informert samtykke er gitt, vil pasientene bli bedt om å fylle ut et kort spørreskjema om deres historie med antiretroviral behandling, inkludert informasjon om medikamentoverholdelse, pålitelighet av legemiddelforsyning, bivirkninger og komplikasjoner ved høyaktiv antiretroviral behandling (HAART). Data om sosioøkonomisk status, opplevde vansker knyttet til antiretroviral terapi og subjektiv kvalitet på omsorg og støtte som tilbys av HIV-behandlingsprogrammet vil bli dokumentert.

Randomisering:

Pasienter vil bli randomisert til arm I (n=1500), med virusbelastningstesting (VL) i tillegg til klinisk og immunologisk overvåking i henhold til algoritmen oppført nedenfor, eller til gruppe II (alle andre kvalifiserte pasienter, minst n=1500) , kun med klinisk og immunologisk overvåking (CI). Randomisering vil bli utført i henhold til en datamaskinliste.

Blodprøvetaking:

I tillegg til blodet som tas for rutinemessig oppfølging av HIV-tjenester (CD4-celletall, biokjemi), vil en ekstra 10 ml blodprøve (5 ml EDTA, 5 ml serum) bli innhentet fra alle pasienter som er registrert i studien for analyse av viral belastning og majoritet. konfoundere for ART-resultat, som f.eks. g. viral hepatitt. I tillegg vil en blodprøve (5 ml EDTA-plasma) bli tatt fra pasienter i arm II (CI) før bytte til andre linje ART ved klinisk eller immunologisk svikt for viral belastningsanalyse.

Viral belastningsanalyse:

For å sikre rettidig klinisk tilgjengelighet av testing av viral belastning, er testing på stedet nødvendig og skal etableres ved KATH. En Cobas® Amplicore Analyzer (Roche Diagnostics) er installert ved KATH, men brukes ikke rutinemessig, selv om den er funksjonell, på grunn av manglende ressurser. Virusbelastningstesting skal utføres etter at tilstrekkelig opplæring av personalet og service av maskinen er sikret.

Definisjon av terapisvikt:

Behandlingssvikt vil bli definert i henhold til WHO og nasjonale retningslinjer for antiretroviral terapi:

1. Klinisk svikt er forekomsten av en ny opportunistisk infeksjon eller malignitet som indikerer klinisk sykdomsprogresjon, tilbakefall av tidligere opportunistisk infeksjon eller utbrudd/residiv av WHO stadium 3 eller 4 tilstander.
2. Immunologisk svikt er tilbakeføringen av CD4-tall til pre-terapiens baseline, eller under og/eller mer enn 50 % fall fra toppnivå for CD4 under behandling (og/eller mer enn 50 % fall i CD4), eller vedvarende lav CD4 av mindre enn 100 celler/µl etter ett års behandling uten annen samtidig infeksjon for å forklare lav CD4.
3. Virologisk svikt er definert som plasma HIV-1 RNA nivå over 5000 kopier/ml hos en person som har vært på et diett i mer enn 6 måneder uten annen samtidig infeksjon for å forklare økningen eller ikke-suppresjonen av virusmengden og hos hvem medikamentet etterlevelse er bestemt å være tilstrekkelig.

Hos pasienter med virusmengde > 5000 kopier per ml og bevis på utilstrekkelig medikamentoverholdelse, gjennomføres adherensrådgivning og virusmengden kontrolleres etter 3 måneder. Hvis virusmengden igjen er > 5000 kopier per ml, og etterlevelse er fastslått å være tilstrekkelig, skal pasientene byttes til andre linje ART. Hos pasienter med en virusmengde mellom 50 og 5000 kopier per ml, gjennomføres adherencerådgivning og virusbelastning gjentas mellom 3 til 6 måneder. Pasienter med en virusmengde >500 kopier per ml ved kontroll skal byttes til andrelinje ART.

ART-bryter:

Pasienter som oppfyller definisjonen av virologisk, immunologisk eller klinisk svikt som spesifisert ovenfor, vil bli informert om indikasjonen for å bytte til andrelinje ART i henhold til nasjonale retningslinjer, om fordeler og mulige bivirkninger andrelinje ART. Pasienter har imidlertid valget mellom å nekte å bli byttet til annenlinjebehandling. Foreløpig er anbefalte og tilgjengelige andrelinjeregimer:

1. Tenofovir pluss lamivudin for pasienter som svikter en førstelinjeryggrad av zidovudin pluss lamivudin eller
2. Zidovudin pluss lamivudin for pasienter som ikke har ryggrad av Tenofovir pluss lamivudin sammen med Lopinavir/ritonavir.

Andre tilgjengelige ryggrader som er tilgjengelige, men sjelden brukt, inkluderer abakavir og didanosin.

Etterlevelsesovervåking og rådgivning:

Overholdelse overvåkes av egenrapportering, antall piller og apotekjournal, som angitt i de nasjonale retningslinjene for antiretroviral behandling. Alle pasienter med virologisk, immunologisk eller klinisk terapisvikt vil få adherensrådgivning før de går over til andrelinje ART. Pasienter med detekterbar viral belastning vil likeledes motta adherensrådgivning, før virusbelastningen kontrolleres etter 3 måneder.

Følge opp:

Pasienter vurderes på nytt i henhold til nasjonale retningslinjer. Pasienter uten påvisbar viral belastning eller bevis for behandlingssvikt vil bli sett hver 6. måned eller oftere hvis det er klinisk indisert. Pasienter som går over til andrelinje ART vil følges tett opp for å vurdere toleranse. Vanligvis er dette innen 14 dager etter behandlingsstart, deretter månedlig de første 3 månedene, og deretter i intervaller på 2-6 måneder.

Sluttpunkter:

Primært endepunkt:

Kombinert endepunkt er klinisk svikt 12 og 24 måneder etter bytte til annenlinjebehandling, definert som:

1. Første/nye AIDS-definerende begivenhet
2. Død

Sekundære endepunkter:

1. Absolutt antall CD4-celler ved diagnose av terapisvikt
2. Gjennomsnittlig økning i CD4-celletall etter 12/24 måneder
3. Frekvens og tidspunkt for behandlingsendringer, Tapt å følge opp
4. ART-relaterte bivirkninger (AE)
5. Binding

Intervensjoner:

Bortsett fra viral belastningsanalyse i en undergruppe av tilfeldig tildelte pasienter, er det ikke utført intervensjoner i denne studien. Viral belastningsresultater vil bli gjort tilgjengelige for klinikere som behandler pasienter for å hjelpe til med behandlingen.

Eksempelstørrelsesberegning:

Det er ikke rapportert noen underbyggede data angående forventet forskjell i det kombinerte primære endepunktet, forekomsten av klinisk svikt (død eller ny AIDS-definerende hendelse) etter bytte til andre linje ART mellom gruppene. Basert på eksisterende data antar vi en forekomst av det primære endepunktet på ca. 4 % det første året etter bytte til andre linje ART [1]. For å oppdage en forskjell på 1,5 % etter en oppfølgingsperiode på ett år med en styrke på 0,8, trengs en prøvestørrelse på 626 pasienter (313 per gruppe). Ved å screene 1500 pasienter med virusbelastningstesting, med en antatt rate av virologisk svikt på 30 %, vil totalt 450 pasienter bli tilbudt andrelinje ART [2]. Forutsatt at 20-30 % av disse enten ikke vil gi informert samtykke, droppe ut eller ikke vil være evaluerbare, ser det ut til å være tilstrekkelig å randomisere og 1500 pasienter for viral belastningsanalyse for å oppnå den beregnede prøvestørrelsen.

Statistisk analyse:

Det vil bli gjort en interimsanalyse for primære og sekundære endepunkter 12 og 24 måneder etter at rekruttering er gjennomført. Fordi antallet pasienter med klinisk svikt som viser seg i løpet av rekrutteringsperioden vil være lavere enn antall pasienter med behandlingssvikt oppdaget ved viral belastningsanalyse, vil pasienter som allerede har startet på andrelinje ART etter klinisk svikt, bli evaluert retrospektivt.

Statistisk analyse vil bli utført ved å bruke programvarepakken SPSS statistics 19.