Studio di coorte Kumasi (KCS)

Disegno dello studio:

Studio randomizzato aperto

Reclutamento:

A tutti i pazienti in ART stabile da almeno un anno verrà chiesto di partecipare allo studio dopo un'esauriente informazione sugli obiettivi/procedure dello studio e sugli inconvenienti/rischi associati. Dopo che è stato dato il consenso informato, ai pazienti verrà chiesto di compilare un breve questionario sulla loro storia di terapia antiretrovirale, comprese le informazioni sull'aderenza al farmaco, l'affidabilità della fornitura di farmaci, gli effetti collaterali e le complicanze della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). Saranno documentati i dati sullo stato socioeconomico, le difficoltà percepite relative alla terapia antiretrovirale e la qualità soggettiva delle cure e del supporto offerto dal programma di trattamento dell'HIV.

Randomizzazione:

I pazienti saranno randomizzati al braccio I (n=1500), con test della carica virale (VL) oltre al monitoraggio clinico e immunologico secondo l'algoritmo elencato di seguito, o al gruppo II (tutti gli altri pazienti idonei, almeno n=1500) , con solo monitoraggio clinico e immunologico (IC). La randomizzazione sarà condotta secondo un elenco informatico.

Prelievo di sangue:

Oltre al sangue prelevato per l'iter di routine dei servizi HIV (conta delle cellule CD4, biochimica), un ulteriore campione di sangue da 10 ml (5 ml di EDTA, 5 ml di siero) sarà ottenuto da tutti i pazienti arruolati nello studio per l'analisi della carica virale e del maggiore confondenti per l'esito ART, come ad es. G. Epatite virale. Inoltre, verrà prelevato un campione di sangue (5 ml di plasma EDTA) dai pazienti nel braccio II (CI) prima di passare alla ART di seconda linea in caso di fallimento clinico o immunologico per l'analisi della carica virale.

Analisi della carica virale:

Per garantire la disponibilità clinica tempestiva dei test della carica virale, è richiesto il test point of care, che deve essere stabilito presso il KATH. Un analizzatore Cobas® Amplicore (Roche Diagnostics) è stato installato presso il KATH ma non viene utilizzato abitualmente, sebbene funzionante, a causa della mancanza di risorse. I test di carica virale devono essere condotti dopo aver assicurato un'adeguata formazione del personale e la manutenzione della macchina.

Definizione di fallimento della terapia:

Il fallimento della terapia sarà definito secondo l'OMS e le linee guida nazionali per la terapia antiretrovirale:

1. Il fallimento clinico è il verificarsi di una nuova infezione opportunistica o tumore maligno che indica la progressione clinica della malattia, la ricorrenza di una precedente infezione opportunistica o l'insorgenza/recidiva di condizioni di stadio 3 o 4 dell'OMS.
2. L'insufficienza immunologica è il ritorno della conta dei CD4 al basale pre-terapia, o al di sotto e/o a una riduzione di oltre il 50% rispetto al livello di picco di CD4 durante la terapia (e/o a una riduzione di oltre il 50% dei CD4), o un persistente basso livello di CD4 di meno di 100 cellule/µl dopo un anno di terapia senza altre infezioni concomitanti per spiegare il basso CD4.
3. Il fallimento virologico è definito come livello plasmatico di HIV-1 RNA superiore a 5.000 copie/mL in una persona che ha seguito un regime per più di 6 mesi senza altre infezioni concomitanti per spiegare l'aumento o la mancata soppressione della carica virale e in cui il farmaco l'adesione è ritenuta sufficiente.

Nei pazienti con carica virale > 5000 copie per mL e evidenza di insufficiente aderenza al farmaco, viene condotta una consulenza sull'aderenza e la carica virale viene controllata dopo 3 mesi. Se la carica virale è nuovamente > 5000 copie per mL e l'aderenza è ritenuta sufficiente, i pazienti devono passare alla ART di seconda linea. Nei pazienti con una carica virale compresa tra 50 e 5.000 copie per mL, viene condotta una consulenza sull'aderenza e la carica virale viene ripetuta tra 3 e 6 mesi. I pazienti con una carica virale >500 copie per mL al controllo devono passare alla ART di seconda linea.

Interruttore ART:

I pazienti che soddisfano la definizione di fallimento virologico, immunologico o clinico come sopra specificato, saranno informati dell'indicazione al passaggio alla ART di seconda linea secondo le linee guida nazionali, del beneficio e dei possibili effetti collaterali della ART di seconda linea. I pazienti possono tuttavia scegliere di rifiutare il passaggio al trattamento di seconda linea. Attualmente, i regimi di seconda linea raccomandati e disponibili sono:

1. Tenofovir più lamivudina per i pazienti che falliscono una dorsale di prima linea di zidovudina più lamivudina o
2. Zidovudina più lamivudina per i pazienti che falliscono una spina dorsale di Tenofovir più lamivudina insieme a Lopinavir/ritonavir.

Altri backbone disponibili disponibili ma usati raramente includono abacavir e didanosina.

Monitoraggio dell'aderenza e consulenza:

L'aderenza è monitorata mediante autosegnalazioni, conteggio delle pillole e registrazioni farmaceutiche, come indicato nelle linee guida nazionali per la terapia antiretrovirale. Tutti i pazienti con fallimento della terapia virologica, immunologica o clinica riceveranno consulenza sull'aderenza prima di passare alla ART di seconda linea. I pazienti con carica virale rilevabile riceveranno ugualmente consulenza sull'aderenza, prima di controllare la carica virale dopo 3 mesi.

Seguito:

I pazienti vengono rivalutati secondo le linee guida nazionali. I pazienti senza carica virale rilevabile o evidenza di fallimento del trattamento saranno visitati ogni 6 mesi o più frequentemente se clinicamente indicato. I pazienti che passano alla terapia antiretrovirale di seconda linea saranno seguiti attentamente per valutare la tolleranza. Di solito, questo avviene entro 14 giorni dall'inizio del trattamento, poi mensilmente per i primi 3 mesi e poi a intervalli di 2-6 mesi.

Punti finali:

Punto finale primario:

L'endpoint combinato è il fallimento clinico 12 e 24 mesi dopo il passaggio al trattamento di seconda linea, definito come:

1. Primo/nuovo evento che definisce l'AIDS
2. Morte

Punti finali secondari:

1. Numero assoluto di cellule CD4 alla diagnosi di fallimento della terapia
2. Aumento medio della conta delle cellule CD4 dopo 12/24 mesi
3. Frequenza e tempo dei cambiamenti terapeutici, Lost-to-follow-up
4. Eventi avversi correlati all'ART (EA)
5. Aderenza

Interventi:

A parte l'analisi della carica virale in un sottogruppo di pazienti assegnati in modo casuale, non vengono effettuati interventi all'interno di questo studio. I risultati della carica virale saranno messi a disposizione dei medici che trattano i pazienti per aiutarli nella loro gestione.

Calcolo della dimensione del campione:

Non sono stati riportati dati comprovati riguardanti la differenza prevista nell'endpoint primario combinato, il verificarsi di fallimento clinico (morte o nuovo evento che definisce l'AIDS) dopo il passaggio alla ART di seconda linea tra i gruppi. Sulla base dei dati esistenti, assumiamo un'incidenza dell'endpoint primario di circa il 4% nel primo anno dopo il passaggio alla ART di seconda linea [1]. Per rilevare una differenza dell'1,5% dopo un periodo di follow-up di un anno con una potenza di 0,8, è necessaria una dimensione del campione di 626 pazienti (313 per gruppo). Attraverso lo screening di 1500 pazienti con test della carica virale, con un tasso presunto di fallimento virologico del 30%, a un totale di 450 pazienti verrà offerta la ART di seconda linea [2]. Pertanto, supponendo che il 20-30% di questi non darà il consenso informato, abbandonerà o non sarà valutabile, sembra adeguato randomizzare e 1500 pazienti per l'analisi della carica virale per raggiungere la dimensione del campione calcolata.

Analisi statistica:

Verrà effettuata un'analisi ad interim per gli endpoint primari e secondari 12 e 24 mesi dopo il completamento del reclutamento. Poiché il numero di pazienti con fallimento clinico che diventa evidente durante il periodo di reclutamento sarà inferiore al numero di pazienti con fallimento del trattamento rilevato dall'analisi della carica virale, i pazienti che hanno già iniziato l'ART di seconda linea dopo il fallimento clinico saranno valutati retrospettivamente.

L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando il pacchetto software SPSS statistics 19.