Kumasi-cohortstudie (KCS)

Studie ontwerp:

Open gerandomiseerde studie

Werving:

Alle patiënten die gedurende ten minste één jaar stabiele ART ondergaan, zullen worden gevraagd om deel te nemen aan de studie na grondige informatie over de doelstellingen/procedures van de studie en de bijbehorende ongemakken/risico's. Nadat geïnformeerde toestemming is gegeven, wordt patiënten gevraagd een korte vragenlijst in te vullen over hun voorgeschiedenis van antiretrovirale therapie, inclusief informatie over therapietrouw, betrouwbaarheid van de medicijnafgifte, bijwerkingen en complicaties van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART). Gegevens over de sociaal-economische status, waargenomen moeilijkheden in verband met antiretrovirale therapie en de subjectieve kwaliteit van zorg en ondersteuning die door het hiv-behandelprogramma wordt geboden, zullen worden gedocumenteerd.

Randomisatie:

Patiënten worden gerandomiseerd naar arm I (n=1500), met viral load testing (VL) naast klinische en immunologische monitoring volgens het hieronder vermelde algoritme, of naar groep II (alle andere in aanmerking komende patiënten, ten minste n=1500) , met alleen klinische en immunologische monitoring (CI). Randomisatie zal worden uitgevoerd volgens een computerlijst.

Bloedafname:

Naast het bloed dat wordt afgenomen voor de routinematige opwerking van HIV-diensten (CD4-celtelling, biochemie), zal een extra bloedmonster van 10 ml (5 ml EDTA, 5 ml serum) worden verkregen van alle patiënten die deelnemen aan de studie voor analyse van virale belasting en belangrijke confounders voor ART uitkomst, zoals e. G. virale hepatitis. Bovendien zal er een bloedmonster (5 ml EDTA-plasma) worden afgenomen bij patiënten in arm II (CI) voordat wordt overgeschakeld op tweedelijns ART bij klinisch of immunologisch falen voor analyse van de virale belasting.

Virale belastingsanalyse:

Om te zorgen voor tijdige klinische beschikbaarheid van testen op virale belasting, zijn point-of-care-testen vereist en worden deze uitgevoerd bij KATH. Een Cobas® Amplicore Analyzer (Roche Diagnostics) is geïnstalleerd bij KATH, maar wordt niet routinematig gebruikt, hoewel functioneel, vanwege een gebrek aan middelen. Testen op virale belasting moeten worden uitgevoerd nadat voldoende training van het personeel en onderhoud van de machine is gegarandeerd.

Definitie van therapiefalen:

Therapiefalen wordt gedefinieerd volgens de WHO en nationale richtlijnen voor antiretrovirale therapie:

1. Klinisch falen is het optreden van een nieuwe opportunistische infectie of maligniteit die duidt op klinische ziekteprogressie, het opnieuw optreden van een eerdere opportunistische infectie of het ontstaan/terugkeren van WHO stadium 3 of 4 aandoeningen.
2. Immunologisch falen is de terugkeer van CD4-tellingen naar de uitgangswaarde van vóór de therapie, of onder en/of meer dan 50% daling ten opzichte van het CD4-piekniveau tijdens de therapie (en/of meer dan 50% daling in CD4), of aanhoudend lage CD4 van minder dan 100 cellen/µl na een jaar therapie zonder andere bijkomende infectie om de lage CD4 te verklaren.
3. Virologisch falen wordt gedefinieerd als een plasma HIV-1 RNA-spiegel van meer dan 5.000 kopieën/ml bij een persoon die langer dan 6 maanden een regime volgt zonder andere bijkomende infectie die de stijging of niet-onderdrukking van de virale last verklaart en bij wie het geneesmiddel therapietrouw is voldoende bevonden.

Bij patiënten met een virale belasting > 5000 kopieën per ml en bewijs van onvoldoende therapietrouw, wordt therapietrouw uitgevoerd en wordt de virale belasting na 3 maanden onder controle gebracht. Als de virale belasting opnieuw > 5000 kopieën per ml is en er wordt vastgesteld dat de therapietrouw voldoende is, moeten patiënten worden overgeschakeld naar tweedelijns ART. Bij patiënten met een virale belasting tussen 50 en 5.000 kopieën per ml wordt therapietrouw gegeven en wordt de virale belasting herhaald tussen 3 en 6 maanden. Patiënten met een virale belasting van >500 kopieën per ml bij controle moeten worden overgezet op tweedelijns ART.

ART-schakelaar:

Patiënten die voldoen aan de definitie van virologisch, immunologisch of klinisch falen zoals hierboven gespecificeerd, zullen worden geïnformeerd over de indicatie om over te stappen op tweedelijns ART volgens de landelijke richtlijnen, over het voordeel en mogelijke bijwerkingen van tweedelijns ART. Patiënten hebben echter de keuze om te weigeren over te stappen op tweedelijnsbehandeling. Momenteel zijn de aanbevolen en beschikbare tweedelijnsregimes:

1. Tenofovir plus lamivudine voor patiënten bij wie een eerstelijnsruggengraat van zidovudine plus lamivudine of
2. Zidovudine plus lamivudine voor patiënten bij wie de ruggengraat van Tenofovir plus lamivudine samen met Lopinavir/ritonavir niet werkt.

Andere beschikbare ruggengraat die zelden wordt gebruikt, zijn onder meer abacavir en didanosine.

Nalevingsbewaking en begeleiding:

De therapietrouw wordt gecontroleerd door zelfrapportage, pillentellingen en apotheekgegevens, zoals aangegeven in de landelijke richtlijnen voor antiretrovirale therapie. Alle patiënten bij wie de virologische, immunologische of klinische therapie heeft gefaald, krijgen therapietrouw voordat ze overstappen op tweedelijns ART. Patiënten met een detecteerbare virale belasting zullen eveneens therapietrouw krijgen, alvorens de virale belasting na 3 maanden onder controle te krijgen.

Opvolgen:

Patiënten worden opnieuw beoordeeld volgens de landelijke richtlijnen. Patiënten zonder detecteerbare virale belasting of bewijs voor falen van de behandeling zullen elke 6 maanden worden gezien of vaker indien klinisch geïndiceerd. Patiënten die zijn overgeschakeld op tweedelijns ART zullen nauwlettend worden gevolgd om de tolerantie te beoordelen. Gewoonlijk is dit binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling, daarna maandelijks gedurende de eerste 3 maanden en daarna met tussenpozen van 2-6 maanden.

Eindpunten:

Primair eindpunt:

Gecombineerd eindpunt is klinisch falen 12 en 24 maanden na overschakeling op tweedelijnsbehandeling, gedefinieerd als:

1. Eerste/nieuwe AIDS-definiërende gebeurtenis
2. Dood

Secundaire eindpunten:

1. Absoluut aantal CD4-cellen bij de diagnose therapiefalen
2. Gemiddelde stijging van het aantal CD4-cellen na 12/24 maanden
3. Frequentie en tijd van therapieveranderingen, Lost-to-follow-up
4. ART-gerelateerde bijwerkingen (AE)
5. Aanhankelijkheid

Interventies:

Behalve viral load analyse in een subgroep van willekeurig toegewezen patiënten worden binnen deze studie geen interventies uitgevoerd. De resultaten van de virale belasting zullen beschikbaar worden gesteld aan clinici die patiënten behandelen om hen te helpen bij hun behandeling.

Berekening van de steekproefomvang:

Er zijn geen onderbouwde gegevens gerapporteerd met betrekking tot het verwachte verschil in het gecombineerde primaire eindpunt, het optreden van klinisch falen (overlijden of nieuwe AIDS-definiërende gebeurtenis) na overschakeling op tweedelijns ART tussen de groepen. Op basis van bestaande gegevens gaan we uit van een incidentie van het primaire eindpunt van ongeveer 4% in het eerste jaar na overschakeling op tweedelijns ART [1]. Om een ​​verschil van 1,5% te detecteren na een follow-up periode van één jaar met een power van 0,8, is een steekproefomvang van 626 patiënten (313 per groep) nodig. Door 1500 patiënten te screenen met een viral load-test, met een verondersteld percentage virologisch falen van 30%, krijgen in totaal 450 patiënten tweedelijns ART aangeboden [2]. Dus, ervan uitgaande dat 20-30% van hen ofwel geen geïnformeerde toestemming zal geven, zal afhaken of niet evalueerbaar zal zijn, lijkt het voldoende om 1500 patiënten te randomiseren voor analyse van de virale belasting om de berekende steekproefomvang te bereiken.

Statistische analyse:

Een tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd voor primaire en secundaire eindpunten 12 en 24 maanden nadat de werving is afgerond. Omdat het aantal patiënten bij wie klinisch falen duidelijk wordt tijdens de rekruteringsperiode lager zal zijn dan het aantal patiënten bij wie behandelingsfalen wordt gedetecteerd door analyse van de virale belasting, zullen patiënten die al begonnen zijn met tweedelijns ART na klinisch falen retrospectief worden beoordeeld.

Statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van het softwarepakket SPSS statistics 19.