Kumasi kohortní studie (KCS)

Studovat design:

Otevřená randomizovaná studie

Nábor:

Všichni pacienti, kteří jsou na stabilní ART po dobu alespoň jednoho roku, budou požádáni o účast ve studii po důkladné informaci o cílech/postupech studie a souvisejících nepříjemnostech/rizicích. Po udělení informovaného souhlasu budou pacienti požádáni o vyplnění krátkého dotazníku o jejich anamnéze antiretrovirové terapie, včetně informací o adherenci k lékům, spolehlivosti nabídky léků, vedlejších účincích a komplikacích vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART). Budou zdokumentovány údaje o socioekonomickém stavu, pociťovaných potížích souvisejících s antiretrovirovou terapií a subjektivní kvalitě péče a podpory nabízené programem léčby HIV.

Randomizace:

Pacienti budou randomizováni do ramene I (n=1500), s testováním virové zátěže (VL) kromě klinického a imunologického sledování podle algoritmu uvedeného níže, nebo do skupiny II (všichni ostatní způsobilí pacienti, alespoň n=1500) pouze s klinickým a imunologickým monitorováním (CI). Randomizace bude provedena podle počítačového seznamu.

Odběr krve:

Kromě krve odebrané pro rutinní vyšetření HIV služeb (počet buněk CD4, biochemie) bude od všech pacientů zařazených do studie odebráno dalších 10 ml vzorku krve (5 ml EDTA, 5 ml séra) pro analýzu virové zátěže a hlavních matoucí pro výsledek ART, jako např. G. virová hepatitida. Kromě toho bude pacientům v rameni II (CI) odebrán vzorek krve (5 ml EDTA plazmy) před přechodem na ART druhé linie po klinickém nebo imunologickém selhání pro analýzu virové zátěže.

Analýza virové zátěže:

Aby byla zajištěna včasná klinická dostupnost testování virové zátěže, je vyžadováno testování v místě péče, které by mělo být zavedeno v KATH. Cobas® Amplicore Analyzer (Roche Diagnostics) byl nainstalován v KATH, ale není běžně používán, i když je funkční, kvůli nedostatku zdrojů. Testování virové zátěže musí být provedeno po odpovídajícím zaškolení personálu a zajištění servisu stroje.

Definice selhání terapie:

Selhání terapie bude definováno podle WHO a národních doporučení pro antiretrovirovou terapii:

1. Klinickým selháním je výskyt nové oportunní infekce nebo malignity označující klinickou progresi onemocnění, recidivu předchozí oportunní infekce nebo nástup/recidivu onemocnění stadia 3 nebo 4 podle WHO.
2. Imunologické selhání je návrat počtu CD4 na výchozí hodnotu před léčbou nebo pod a/nebo o více než 50 % pokles z maximální hladiny CD4 při léčbě (a/nebo o více než 50 % pokles u CD4), nebo trvale nízké CD4 méně než 100 buněk/µl po jednom roce léčby bez další souběžné infekce, aby se vysvětlil nízký CD4.
3. Virologické selhání je definováno jako plazmatická hladina HIV-1 RNA vyšší než 5 000 kopií/ml u osoby, která je v režimu déle než 6 měsíců bez jiné doprovodné infekce k vysvětlení vzestupu nebo nepotlačení virové zátěže a u které lék dodržování je stanoveno jako dostatečné.

U pacientů s virovou náloží > 5000 kopií na ml a prokázanou nedostatečnou adherencí k léku se provádí poradenství ohledně adherence a virová nálož je kontrolována po 3 měsících. Pokud je virová nálož opět > 5000 kopií na ml a adherence je stanovena jako dostatečná, pacienti by měli být převedeni na ART druhé linie. U pacientů s virovou náloží mezi 50 a 5 000 kopiemi na ml se provádí poradenství ohledně adherence a virová nálož se opakuje po 3 až 6 měsících. Pacienti s virovou náloží >500 kopií na ml po kontrole by měli být převedeni na ART druhé linie.

ART přepínač:

Pacienti, kteří splňují definici virologického, imunologického nebo klinického selhání, jak je uvedeno výše, budou informováni o indikaci přechodu na ART druhé linie podle národních doporučení, o přínosu a možných nežádoucích účincích ART druhé linie. Pacienti však mají možnost odmítnout převedení na léčbu druhé linie. V současné době jsou doporučené a dostupné režimy druhé linie:

1. Tenofovir plus lamivudin pro pacienty, u kterých selhala páteř první linie zidovudinu plus lamivudinu nebo
2. Zidovudin plus lamivudin pro pacienty, u kterých selhává páteř tenofovir plus lamivudin spolu s lopinavirem/ritonavirem.

Mezi další dostupné, ale zřídka používané páteře patří abacavir a didanosin.

Monitorování adherence a poradenství:

Adherence se monitoruje pomocí vlastního hlášení, počtu pilulek a záznamů v lékárně, jak je uvedeno v národních doporučeních pro antiretrovirovou terapii. Všem pacientům se selháním virologické, imunologické nebo klinické terapie bude před přechodem na ART druhé linie poskytnuto poradenství ohledně adherence. Pacientům s detekovatelnou virovou náloží bude rovněž poskytnuto poradenství ohledně adherence před kontrolou virové nálože po 3 měsících.

Následovat:

Pacienti jsou přehodnoceni podle národních doporučení. Pacienti bez detekovatelné virové nálože nebo důkazu selhání léčby budou sledováni každých 6 měsíců nebo častěji, pokud je to klinicky indikováno. Pacienti, kteří jsou převedeni na ART druhé linie, budou pečlivě sledováni za účelem posouzení tolerance. Obvykle je to do 14 dnů po zahájení léčby, poté měsíčně po dobu prvních 3 měsíců a poté v intervalech 2-6 měsíců.

Koncové body:

Primární koncový bod:

Kombinovaný cílový bod je klinické selhání 12 a 24 měsíců po přechodu na léčbu druhé linie, definované jako:

1. První/nová událost definující AIDS
2. Smrt

Sekundární koncové body:

1. Absolutní počet buněk CD4 při diagnóze selhání terapie
2. Průměrné zvýšení počtu CD4 buněk po 12/24 měsících
3. Změny frekvence a doby terapie, ztráta sledování
4. Nežádoucí účinky související s ART (AE)
5. Přilnavost

Zásahy:

Kromě analýzy virové zátěže v podskupině náhodně přidělených pacientů nejsou v této studii prováděny žádné intervence. Výsledky virové zátěže budou zpřístupněny lékařům, kteří ošetřují pacienty, aby jim pomohli s jejich léčbou.

Vzorový výpočet velikosti:

Nebyly hlášeny žádné podložené údaje týkající se očekávaného rozdílu v kombinovaném primárním cílovém parametru, výskytu klinického selhání (smrt nebo nová příhoda definující AIDS) po přechodu na ART druhé linie mezi skupinami. Na základě existujících dat předpokládáme incidenci primárního cíle kolem 4 % v prvním roce po přechodu na ART druhé linie [1]. Pro detekci rozdílu 1,5 % po období sledování jednoho roku s mocninou 0,8 je potřeba velikost vzorku 626 pacientů (313 na skupinu). Při screeningu 1500 pacientů s testováním virové zátěže, s předpokládanou mírou virologického selhání 30 %, bude celkem 450 pacientům nabídnuta druhá linie ART [2]. Tudíž za předpokladu, že 20–30 % z nich buď neposkytne informovaný souhlas, odstoupí nebo nebude hodnotitelné, zdá se, že k dosažení vypočítané velikosti vzorku je vhodné randomizovat 1500 pacientů pro analýzu virové zátěže.

Statistická analýza:

Průběžná analýza bude provedena pro primární a sekundární koncové body 12 a 24 měsíců po dokončení náboru. Vzhledem k tomu, že počet pacientů s klinickým selháním, které se projeví během období náboru, bude nižší než počet pacientů se selháním léčby zjištěným analýzou virové zátěže, pacienti, kteří již zahájili ART druhé linie po klinickém selhání, budou hodnoceni retrospektivně.

Statistická analýza bude provedena pomocí softwarového balíku SPSS statistics 19 .