Kumasi-Kohortenstudie (KCS)

Studiendesign:

Offene randomisierte Studie

Rekrutierung:

Alle Patienten, die seit mindestens einem Jahr eine stabile ART erhalten, werden gebeten, an der Studie teilzunehmen, nachdem sie gründlich über die Ziele/Verfahren der Studie und die damit verbundenen Unannehmlichkeiten/Risiken informiert wurden. Nachdem die Einwilligung nach Aufklärung erteilt wurde, werden die Patienten gebeten, einen kurzen Fragebogen zu ihrer Vorgeschichte der antiretroviralen Therapie auszufüllen, einschließlich Informationen zur Arzneimitteladhärenz, Zuverlässigkeit der Arzneimittelversorgung, Nebenwirkungen und Komplikationen der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART). Daten über den sozioökonomischen Status, wahrgenommene Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der antiretroviralen Therapie und die subjektive Qualität der Betreuung und Unterstützung durch das HIV-Behandlungsprogramm werden dokumentiert.

Randomisierung:

Die Patienten werden randomisiert in Arm I (n=1500) mit Viruslasttests (VL) zusätzlich zur klinischen und immunologischen Überwachung gemäß dem unten aufgeführten Algorithmus oder in Gruppe II (alle anderen geeigneten Patienten, mindestens n=1500) eingeteilt. , nur mit klinischer und immunologischer Überwachung (CI). Die Randomisierung erfolgt anhand einer Computerliste.

Blutprobe:

Zusätzlich zur Blutentnahme für die routinemäßige Abklärung von HIV-Diensten (CD4-Zellzählung, Biochemie) wird von allen in die Studie aufgenommenen Patienten eine zusätzliche 10-ml-Blutprobe (5 ml EDTA, 5 ml Serum) zur Analyse der Viruslast und des Majors entnommen Confounder für das ART-Ergebnis, wie z. G. Virushepatitis. Zusätzlich wird den Patienten im Arm II (CI) eine Blutprobe (5 ml EDTA-Plasma) entnommen, bevor bei klinischem oder immunologischem Versagen zur Analyse der Viruslast auf die Zweitlinien-ART umgeschaltet wird.

Viruslastanalyse:

Um die zeitnahe klinische Verfügbarkeit von Viruslasttests sicherzustellen, sind Point-of-Care-Tests erforderlich und sollen bei KATH etabliert werden. Ein Cobas® Amplicore Analyzer (Roche Diagnostics) wurde bei KATH installiert, wird aber aufgrund fehlender Ressourcen nicht routinemäßig verwendet, obwohl er funktionsfähig ist. Virusbelastungstests müssen durchgeführt werden, nachdem eine angemessene Schulung des Personals und eine Wartung der Maschine sichergestellt wurden.

Definition Therapieversagen:

Therapieversagen wird gemäß den WHO- und nationalen Leitlinien für die antiretrovirale Therapie definiert:

1. Klinisches Versagen ist das Auftreten einer neuen opportunistischen Infektion oder Malignität, die auf eine klinische Krankheitsprogression hinweist, das Wiederauftreten einer früheren opportunistischen Infektion oder das Auftreten/Wiederauftreten von Zuständen der WHO-Stadien 3 oder 4.
2. Immunversagen ist die Rückkehr der CD4-Zahlen auf den Ausgangswert vor der Therapie oder darunter und/oder mehr als 50 % Abfall vom CD4-Spitzenwert während der Therapie (und/oder mehr als 50 % Abfall von CD4) oder anhaltend niedriger CD4-Wert weniger als 100 Zellen/µl nach einem Jahr Therapie ohne andere begleitende Infektion, um den niedrigen CD4-Wert zu erklären.
3. Virologisches Versagen ist definiert als Plasma-HIV-1-RNA-Spiegel über 5.000 Kopien/ml bei einer Person, die mehr als 6 Monate lang ohne andere Begleitinfektion behandelt wurde, um den Anstieg oder die Nichtunterdrückung der Viruslast zu erklären, und bei der das Medikament verabreicht wurde Die Einhaltung wird als ausreichend befunden.

Bei Patienten mit einer Viruslast > 5000 Kopien pro ml und Hinweisen auf eine unzureichende Therapietreue wird eine Adhärenzberatung durchgeführt und die Viruslast nach 3 Monaten kontrolliert. Wenn die Viruslast wieder > 5000 Kopien pro ml beträgt und die Adhärenz als ausreichend befunden wird, müssen die Patienten auf eine Zweitlinien-ART umgestellt werden. Bei Patienten mit einer Viruslast zwischen 50 und 5.000 Kopien pro ml wird eine Adhärenzberatung durchgeführt und die Viruslast wird zwischen 3 und 6 Monaten wiederholt. Patienten mit einer Viruslast von >500 Kopien pro ml bei Kontrolle sollen auf eine Zweitlinien-ART umgestellt werden.

ART-Schalter:

Patienten, die die oben angegebene Definition eines virologischen, immunologischen oder klinischen Versagens erfüllen, werden über die Indikation zum Wechsel auf eine Zweitlinien-ART gemäß den nationalen Leitlinien, über den Nutzen und mögliche Nebenwirkungen einer Zweitlinien-ART aufgeklärt. Patienten haben jedoch die Möglichkeit, die Umstellung auf eine Zweitlinienbehandlung abzulehnen. Derzeit empfohlene und verfügbare Zweitlinienregime sind:

1. Tenofovir plus Lamivudin für Patienten, bei denen ein First-Line-Backbone aus Zidovudin plus Lamivudin oder
2. Zidovudin plus Lamivudin für Patienten, bei denen ein Grundgerüst aus Tenofovir plus Lamivudin zusammen mit Lopinavir/Ritonavir fehlt.

Andere verfügbare Rückgrate, die verfügbar sind, aber selten verwendet werden, umfassen Abacavir und Didanosin.

Adhärenzkontrolle und Beratung:

Die Adhärenz wird durch Selbstberichte, Pillenzählungen und Apothekenaufzeichnungen überwacht, wie in den nationalen Richtlinien für die antiretrovirale Therapie angegeben. Alle Patienten mit virologischem, immunologischem oder klinischem Therapieversagen erhalten vor dem Wechsel zur Zweitlinien-ART eine Adhärenzberatung. Patienten mit nachweisbarer Viruslast erhalten ebenfalls eine Adhärenzberatung, bevor die Viruslast nach 3 Monaten kontrolliert wird.

Nachverfolgen:

Die Patienten werden gemäß den nationalen Richtlinien neu bewertet. Patienten ohne nachweisbare Viruslast oder Hinweise auf ein Therapieversagen werden alle 6 Monate oder häufiger, wenn klinisch indiziert, untersucht. Patienten, die auf eine Zweitlinien-ART umgestellt werden, werden engmaschig überwacht, um die Verträglichkeit zu beurteilen. Normalerweise ist dies innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung der Fall, dann monatlich für die ersten 3 Monate und dann in Abständen von 2-6 Monaten.

Endpunkte:

Primärer Endpunkt:

Kombinierter Endpunkt ist klinisches Versagen 12 und 24 Monate nach Umstellung auf die Zweitlinienbehandlung, definiert als:

1. Erstes/neues AIDS-definierendes Ereignis
2. Tod

Sekundäre Endpunkte:

1. Absolute Zahl der CD4-Zellen bei Diagnose Therapieversagen
2. Mittlerer Anstieg der CD4-Zellzahl nach 12/24 Monaten
3. Häufigkeit und Zeitpunkt von Therapiewechseln, Lost-to-Follow-up
4. ART-bezogene unerwünschte Ereignisse (AE)
5. Adhärenz

Eingriffe:

Abgesehen von Viruslastanalysen in einer Subgruppe von randomisierten Patienten werden im Rahmen dieser Studie keine Interventionen durchgeführt. Die Ergebnisse der Viruslast werden Ärzten zur Verfügung gestellt, die Patienten behandeln, um sie bei der Behandlung zu unterstützen.

Berechnung der Stichprobengröße:

Es wurden keine fundierten Daten bezüglich des erwarteten Unterschieds beim kombinierten primären Endpunkt, dem Auftreten eines klinischen Versagens (Tod oder neues AIDS-definierendes Ereignis) nach Umstellung auf Zweitlinien-ART zwischen den Gruppen berichtet. Basierend auf den vorliegenden Daten gehen wir von einer Inzidenz des primären Endpunkts von etwa 4 % im ersten Jahr nach Umstellung auf die Zweitlinien-ART aus [1]. Um einen Unterschied von 1,5 % nach einer Nachbeobachtungszeit von einem Jahr mit einer Power von 0,8 zu erkennen, ist eine Stichprobengröße von 626 Patienten (313 pro Gruppe) erforderlich. Durch Screening von 1500 Patienten mit Viruslasttests wird bei einer angenommenen virologischen Versagensrate von 30 % insgesamt 450 Patienten eine Zweitlinien-ART angeboten [2]. Unter der Annahme, dass 20–30 % von ihnen entweder keine Einwilligung nach Aufklärung geben, die Studie abbrechen oder nicht auswertbar sind, erscheint es angemessen, 1500 Patienten für eine Viruslastanalyse zu randomisieren, um die berechnete Stichprobengröße zu erreichen.

Statistische Analyse:

12 und 24 Monate nach Abschluss der Rekrutierung wird eine Zwischenanalyse für primäre und sekundäre Endpunkte durchgeführt. Da die Zahl der Patienten mit klinischem Versagen, die während der Rekrutierungsphase offensichtlich werden, geringer sein wird als die Zahl der Patienten mit Therapieversagen, das durch die Viruslastanalyse festgestellt wurde, werden Patienten, die bereits mit einer Zweitlinien-ART bei klinischem Versagen begonnen haben, retrospektiv evaluiert.

Die statistische Analyse wird mit dem Softwarepaket SPSS Statistics 19 durchgeführt.