L'immunothérapie adoptive pour les tumeurs solides à l'aide de cellules tueuses autologues induites par des cytokines modifiées

Les cellules tueuses induites par les cytokines (CIK) présentent un taux de prolifération élevé et une activité cytotoxique in vitro. Les principales cellules effectrices sont le sous-ensemble CD3+CD56+. L'activité cytolytique des cellules CIK étant indépendante de la restriction du CMH implique la possibilité d'utiliser des cellules CIK allogéniques aux tumeurs. Des expériences visant à bloquer les voies du CMH de classe I et -II sur des DC transfectées avec de l'ARN de tumeurs ont montré que seul le blocage du CMH de classe I entraînait une réduction significative de la cytotoxicité des cellules CIK hétérogènes après la co-culture. L'innocuité des cellules CIK a été démontrée par l'absence de cytotoxicité vis-à-vis des cellules normales autologues et allogéniques. La co-culture de cellules CIK avec des cellules dendritiques (CD) a été rapportée par nous et d'autres dans une myriade de cancers (par exemple, cholangiocarcinome, ostéosarcome, glioblastome multiforme, myélome multiple, carcinome hépatocellulaire, carcinome pancréatique, carcinome rénal et du côlon, leucémie murine & lymphome montrant une amélioration de la cytotoxicité anti-tumorale des cellules CIK chez tous. Il a été rapporté que la co-culture de cellules CIK avec des DC diminue le nombre de lymphocytes T régulateurs/suppresseurs professionnels (cellules Treg, CD4+CD25+) et diminue la sécrétion d'IL-10, une cytokine immunosuppressive, alors que l'activité cytotoxique contre la cible les cellules ont augmenté.

Nous avons récemment amené les cellules CIK à travers la phase préclinique (étude animale) du traitement du cholangiocarcinome humain. Le cholangiocarcinome (CCA) est un cancer épithélial des voies biliaires endémique dans le nord-est de la Thaïlande, avec une incidence croissante perceptible en Europe et en Amérique du Nord. Les traitements conventionnels, y compris la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, n'apportent pas une survie satisfaisante en raison de la localisation anatomique, de la présence de métastases et des taux de récidive élevés. Ces résultats insatisfaisants incitent à rechercher des traitements innovants tels que l'immunothérapie. Nous avons rapporté l'innocuité et l'efficacité des cellules CIK dans le modèle de souris SCID pour le cholangiocarcinome. Plusieurs conditions de cellules CIK humaines ont été examinées à l'aide d'un test cytotoxique ex vivo et de souris SCID pré-inoculées avec des cellules de cholangiocarcinome humain. Nous avons surveillé la cytotoxicité ex vivo, la taille des tumeurs et l'immunohistochimie. Une suppression tumorale optimale a été observée lorsque les cellules CIK étaient pré-exposées aux cellules dendritiques (CD). Des cellules CD3+ humaines infiltrant la tumeur ont été observées du jour 2 au jour 14, mais pas dans les tissus normaux ailleurs. Celles-ci indiquaient dans l'ensemble le ralliement spécifique des cellules CIK à la masse tumorale. Tous les animaux n'ont présenté aucune réaction indésirable notable des traitements CIK. Les cellules CD3 + CD56 + sont des candidats logiques pour un essai clinique, tandis que les cellules CIK co-cultivées en DC ont produit une efficacité similaire et plus réalisable pour une application clinique.

Avec une gamme complète d'études in vitro et in vivo, la prochaine étape rationnelle consiste à passer aux essais cliniques de phase I/II pour un certain nombre de tumeurs solides spécifiées (c.-à-d., cholangiocarcinome, ostéosarcome et glioblastome multiforme, nuéroblastome) en utilisant le Cellules CIK. Les sujets sans exposition préalable ou sevrés depuis au moins 3 mois de la chimiothérapie peuvent être recrutés pour maintenir l'intégrité de leur système immunologique, un facteur critique pour une immunothérapie réussie.