Адоптивная иммунотерапия солидных опухолей с использованием модифицированных аутологичных цитокин-индуцированных клеток-киллеров

Цитокин-индуцированные клетки-киллеры (CIK) демонстрируют высокую скорость пролиферации и цитотоксическую активность in vitro. Основными эффекторными клетками являются субпопуляция CD3+CD56+. Цитолитическая активность клеток CIK, не зависящая от рестрикции MHC, предполагает возможность использования клеток CIK, аллогенных для опухолей. Эксперименты по блокированию путей МНС класса I и -II на ДК, трансфицированных опухолевой РНК, показали, что только блокирование МНС класса I приводило к значительному снижению цитотоксичности гетерогенных клеток CIK после совместного культивирования. Безопасность клеток CIK была продемонстрирована отсутствием цитотоксичности по отношению к аутологичным, а также аллогенным нормальным клеткам. Совместное культивирование клеток CIK с дендритными клетками (ДК) было сообщено нами и другими исследователями при множестве видов рака (например, холангиокарциноме, остеосаркоме, мультиформной глиобластоме, множественной миеломе, гепатоцеллюлярной карциноме, карциноме поджелудочной железы, карциноме почки и толстой кишки, мышином лейкозе). и лимфома, демонстрирующая усиление противоопухолевой цитотоксичности клеток CIK во всех случаях. Сообщалось, что совместное культивирование клеток CIK с ДК снижает количество профессиональных регуляторных/супрессорных Т-клеток (Treg, CD4+CD25+ клеток) и снижает секрецию IL-10, иммуносупрессорного цитокина, тогда как цитотоксическая активность против мишени клетки увеличились.

Недавно мы провели доклиническую фазу (исследование на животных) клеток CIK лечения холангиокарциномы человека. Холангиокарцинома (CCA) представляет собой эпителиальный рак желчных протоков, эндемичный на северо-востоке Таиланда, с возрастающей заболеваемостью, наблюдаемой в Европе и Северной Америке. Обычные методы лечения, включая хирургию, химиотерапию и облучение, не обеспечивают удовлетворительной выживаемости из-за анатомического расположения, наличия метастазов и высокой частоты рецидивов. Эти неудовлетворительные результаты побуждают к поиску инновационных методов лечения, таких как иммунотерапия. Мы сообщили о безопасности и эффективности клеток CIK на модели мышей SCID с холангиокарциномой. Несколько состояний клеток CIK человека исследовали с использованием цитотоксического анализа ex vivo и мышей SCID, предварительно инокулированных клетками холангиокарциномы человека. Мы отслеживали цитотоксичность ex vivo, размеры опухолей и иммуногистохимию. Оптимальное подавление опухоли наблюдалось, когда клетки CIK предварительно подвергались воздействию дендритных клеток (DC). Прорастающие в опухоль клетки CD3+ человека наблюдались со 2-го по 14-й день, но не в других нормальных тканях. Все это в целом указывало на специфическое возвращение клеток CIK к опухолевой массе. Все животные не проявляли каких-либо заметных побочных реакций на лечение CIK. Клетки CD3+CD56+ являются логическими кандидатами для клинических испытаний, в то время как клетки CIK, совместно культивированные с DC, показали аналогичную эффективность и более пригодны для клинического применения.

Имея полный набор исследований in vitro и in vivo, следующим рациональным шагом будет переход к фазе I/II клинических испытаний для ряда определенных солидных опухолей (например, холангиокарциномы, остеосаркомы и мультиформной глиобластомы, нейробластомы) с использованием клетки ЦИК. Субъекты, ранее не подвергавшиеся химиотерапии или не отлученные от химиотерапии в течение как минимум 3 месяцев, могут быть набраны для поддержания целостности их иммунной системы, что является критическим фактором для успешной иммунотерапии.