La inmunoterapia adoptiva para tumores sólidos utilizando células asesinas inducidas por citoquinas autólogas modificadas

Las células asesinas inducidas por citoquinas (CIK) exhiben una alta tasa de proliferación y actividad citotóxica in vitro. Las principales células efectoras son el subconjunto CD3+CD56+. El hecho de que la actividad citolítica de las células CIK sea independiente de la restricción del MHC implica la viabilidad del uso de células CIK alógenas para los tumores. Los experimentos para bloquear las vías del MHC de clase I y II en DC transfectadas con ARN de tumores mostraron que solo el bloqueo del MHC de clase I condujo a una reducción significativa de la citotoxicidad de las células CIK heterogéneas después del cocultivo. La seguridad de las células CIK se demostró por la falta de citotoxicidad hacia las células normales autólogas y alogénicas. El cocultivo de células CIK con células dendríticas (DC) ha sido informado por nosotros y otros en una miríada de cáncer (por ejemplo, colangiocarcinoma, osteosarcoma, glioblastoma multiforme, mieloma múltiple, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, carcinoma renal y de colon, leucemia murina & linfoma que muestra potenciación de la citotoxicidad antitumoral de las células CIK en total. Se informó que el cocultivo de células CIK con DC reduce el número de células T reguladoras/supresoras profesionales (Treg, células CD4+CD25+) y disminuye la secreción de IL-10, una citocina inmunosupresora, mientras que la actividad citotóxica contra el objetivo aumentaron las células.

Recientemente hemos llevado células CIK a la fase preclínica (estudio en animales) del tratamiento del colangiocarcinoma humano. El colangiocarcinoma (CCA) es un cáncer epitelial de las vías biliares endémico en el noreste de Tailandia, con una incidencia creciente perceptible en Europa y América del Norte. Los tratamientos convencionales que incluyen cirugía, quimioterapia y radiación no brindan una supervivencia satisfactoria debido a la ubicación anatómica, la presencia de metástasis y las altas tasas de recurrencia. Estos resultados insatisfactorios urgen a buscar tratamientos innovadores como la inmunoterapia. Informamos la seguridad y la eficacia de las células CIK en el modelo de colangiocarcinoma en ratones SCID. Se examinaron varias condiciones de células CIK humanas utilizando un ensayo citotóxico ex vivo y ratones SCID inoculados previamente con células de colangiocarcinoma humano. Supervisamos la citotoxicidad ex vivo, el tamaño de los tumores y la inmunohistoquímica. Se observó una supresión tumoral óptima cuando las células CIK se expusieron previamente a células dendríticas (DC). Se observaron células CD3+ humanas infiltrantes de tumores desde el día 2 al 14, pero no en tejidos normales en otros lugares. Estos en conjunto indicaron el alojamiento específico de las células CIK en la masa tumoral. Todos los animales no exhibieron ninguna reacción adversa notable de los tratamientos con CIK. Las células CD3+CD56+ son candidatas lógicas para ensayos clínicos, mientras que las células CIK cocultivadas con DC produjeron una eficacia similar y más viables para la aplicación clínica.

Con una gama completa de estudios in vitro e in vivo, el siguiente paso racional es avanzar a ensayos clínicos de fase I/II para una serie de tumores sólidos específicos (es decir, colangiocarcinoma, osteosarcoma y glioblastoma multiforme, nueroblastoma) utilizando el autólogo optimizado células CIK. Los sujetos sin exposición previa o destetados durante al menos 3 meses de la quimioterapia pueden ser reclutados para mantener la integridad de su sistema inmunológico, un factor crítico para una inmunoterapia exitosa.