Adoptiv immunterapi for faste tumorer ved hjælp af modificerede autologe cytokininducerede dræberceller

Cytokin-inducerede dræberceller (CIK) udviser høj proliferationshastighed og cytotoksisk aktivitet in vitro. De vigtigste effektorceller er CD3+CD56+-undergruppen. Den cytolytiske aktivitet af CIK-celler, der er uafhængig af MHC-restriktion, indebærer mulighed for at anvende CIK-celler, der er allogene for tumorerne. Eksperimenter for at blokere MHC klasse-I- og -II-vejene på tumor-RNA-transficerede DC'er viste, at kun MHC klasse-I-blokering førte til en signifikant reduktion af heterogene CIK-cellers cytotoksicitet efter co-kulturen. Sikkerheden af ​​CIK-celler blev demonstreret af manglen på cytotoksicitet over for autologe såvel som allogene normale celler. Samdyrkning af CIK-celler med dendritiske celler (DC'er) er blevet rapporteret af os og andre i et utal af cancer (f.eks. cholangiocarcinom, osteosarkom, glioblastoma multiforme, myelomatose, hepatocellulært karcinom, pancreascarcinom, nyre- og colonleukæmicarcinom, murin & lymfom, der viser forbedring af anti-tumor cytotoksicitet af CIK-celler i alle. Samkulturen af ​​CIK-celler med DC'er blev rapporteret at reducere antallet af professionelle regulatoriske/suppressor-T-celler (Treg, CD4+CD25+-celler) og reducere sekretionen af ​​IL-10, et immunsuppressor-cytokin, mens den cytotoksiske aktivitet mod mål celler steget.

Vi har for nylig bragt CIK-celler gennem den prækliniske fase (dyreundersøgelse) af human cholangiocarcinombehandling. Cholangiocarcinoma (CCA), er en galdegangepitelkræft, som er endemisk i det nordøstlige Thailand, med en stigende forekomst, der kan ses i Europa og Nordamerika. Konventionelle behandlinger inklusive kirurgi, kemoterapi og stråling giver ikke tilfredsstillende overlevelse på grund af anatomisk placering, tilstedeværelse af metastaser og høje gentagelsesrater. Disse utilfredsstillende resultater tilskynder til at søge innovative behandlinger såsom immunterapi. Vi rapporterede sikkerheden og effektiviteten af ​​CIK-celler i SCID-musemodel for cholangiocarcinom. Adskillige tilstande for humane CIK-celler blev undersøgt ved anvendelse af ex vivo cytotoksisk assay og SCID-mus præ-inokuleret med humane cholangiocarcinomceller. Vi overvågede ex vivo cytotoksicitet, tumorstørrelser og immunhistokemi. Optimal tumorundertrykkelse blev observeret, når CIK-celler var præ-eksponeret for dendritiske celler (DC'er). Tumorinfiltrerende humane CD3+-celler blev observeret fra dag 2 - 14, men ikke i normalt væv andre steder. Disse indikerede tilsammen den specifikke målsøgning af CIK-celler til tumormasse. Alle dyr udviste ikke nogen mærkbar bivirkning fra CIK-behandlingerne. CD3+CD56+-cellerne er logiske kandidater til kliniske forsøg, mens de DC-samdyrkede CIK-celler producerede lignende effektivitet og mere gennemførlige til klinisk anvendelse.

Med en komplet række af in vitro og in vivo undersøgelser er det næste rationelle skridt at bevæge sig fremad til fase I/II kliniske forsøg for en række specificerede solide tumorer (dvs. cholangiocarcinoma, osteosarcoma og glioblastoma multiforme, nueroblastoma) ved brug af den optimerede autologe tumor. CIK celler. Forsøgspersoner uden forudgående eksponering for eller fravænnet i mindst 3 måneder fra kemoterapi kan rekrutteres for at bevare integriteten af ​​deres immunologiske system, en kritisk faktor for en vellykket immunterapi.