De adoptieve immunotherapie voor solide tumoren met behulp van gemodificeerde autologe cytokine-geïnduceerde killercellen

Door cytokine geïnduceerde killercellen (CIK) vertonen in vitro een hoge proliferatiesnelheid en cytotoxische activiteit. De belangrijkste effectorcellen zijn de CD3+CD56+ subset. Omdat de cytolytische activiteit van CIK-cellen onafhankelijk is van MHC-restrictie, is het haalbaar om CIK-cellen te gebruiken die allogeen zijn voor de tumoren. Experimenten om de MHC klasse-I- en -II-routes op tumor-RNA-getransfecteerde DC's te blokkeren, toonden aan dat alleen MHC klasse-I-blokkering leidde tot een significante vermindering van heterogene cytotoxiciteit van CIK-cellen na de co-kweek. De veiligheid van CIK-cellen werd aangetoond door het ontbreken van cytotoxiciteit voor zowel autologe als allogene normale cellen. Co-cultuur van CIK-cellen met dendritische cellen (DC's) is door ons en anderen gemeld bij een groot aantal kankers (bijv. & lymfoom die in totaal een verbetering van de antitumorcytotoxiciteit van CIK-cellen laten zien. Van de co-kweek van CIK-cellen met DC's werd gerapporteerd dat het het aantal professionele regulerende/suppressor-T-cellen (Treg, CD4+CD25+-cellen) verminderde en de secretie van IL-10, een immuunsuppressor-cytokine, verminderde, terwijl de cytotoxische activiteit tegen doelcellen afnam. cellen verhoogd.

We hebben onlangs CIK-cellen door de preklinische fase (dierstudie) van de behandeling van humaan cholangiocarcinoom geleid. Cholangiocarcinoom (CCA) is een galwegepitheelkanker die endemisch is in het noordoosten van Thailand, met een toenemende incidentie waarneembaar in Europa en Noord-Amerika. Conventionele behandelingen, waaronder chirurgie, chemotherapie en bestraling, bieden geen bevredigende overleving vanwege de anatomische locatie, de aanwezigheid van metastasen en hoge recidiverende percentages. Deze onbevredigende resultaten nopen tot het zoeken naar innovatieve behandelingen zoals immunotherapie. We rapporteerden de veiligheid en werkzaamheid van CIK-cellen in het SCID-muismodel voor cholangiocarcinoom. Verschillende toestanden van menselijke CIK-cellen werden onderzocht met behulp van ex vivo cytotoxische assay en SCID-muizen die vooraf waren geïnoculeerd met menselijke cholangiocarcinoomcellen. We volgden de ex vivo cytotoxiciteit, tumorgroottes en immunohistochemie. Optimale tumoronderdrukking werd waargenomen wanneer CIK-cellen vooraf werden blootgesteld aan dendritische cellen (DC's). Tumor-infiltrerende menselijke CD3+-cellen werden waargenomen van dag 2 - 14, maar niet in normale weefsels elders. Deze wezen allemaal op de specifieke homing van CIK-cellen naar tumormassa. Alle dieren vertoonden geen merkbare bijwerkingen van de CIK-behandelingen. De CD3+CD56+-cellen zijn logische kandidaten voor klinische proeven, terwijl de DC-co-gekweekte CIK-cellen een vergelijkbare werkzaamheid opleverden en haalbaarder waren voor klinische toepassing.

Met een compleet scala aan in-vitro- en in-vivo-onderzoeken is de volgende rationele stap het overgaan naar fase I/II klinische studies voor een aantal gespecificeerde solide tumoren (d.w.z. cholangiocarcinoom, osteosarcoom en glioblastoma multiforme, nueroblastoma) met behulp van de geoptimaliseerde autologe CIK cellen. Proefpersonen zonder voorafgaande blootstelling aan of gedurende ten minste 3 maanden gespeend van chemotherapie kunnen worden gerekruteerd om de integriteit van hun immunologisch systeem te behouden, een kritieke factor voor een succesvolle immunotherapie.