L'immunoterapia adottiva per i tumori solidi che utilizza cellule killer autologhe modificate indotte da citochine

Le cellule killer indotte da citochine (CIK) mostrano un alto tasso di proliferazione e attività citotossica in vitro. Le principali cellule effettrici sono il sottoinsieme CD3+CD56+. L'attività citolitica delle cellule CIK essendo indipendente dalla restrizione MHC implica la fattibilità nell'utilizzo di cellule CIK allogeniche ai tumori. Esperimenti per bloccare le vie MHC di classe I e -II su DC trasfettate da tumori-RNA hanno mostrato che solo il blocco MHC di classe I ha portato a una significativa riduzione della citotossicità delle cellule CIK eterogenee dopo la co-coltura. La sicurezza delle cellule CIK è stata dimostrata dalla mancanza di citotossicità nei confronti delle cellule normali autologhe e allogeniche. La co-coltura di cellule CIK con cellule dendritiche (DC) è stata segnalata da noi e da altri in una miriade di tumori (ad esempio, colangiocarcinoma, osteosarcoma, glioblastoma multiforme, mieloma multiplo, carcinoma epatocellulare, carcinoma pancreatico, carcinoma renale e del colon, leucemia murina e linfoma che mostra un miglioramento della citotossicità antitumorale delle cellule CIK in tutto. È stato riportato che la co-coltura di cellule CIK con DC riduce il numero di cellule T regolatorie/soppressori professionali (Treg, cellule CD4+CD25+) e diminuisce la secrezione di IL-10, una citochina immunosoppressore, mentre l'attività citotossica contro il bersaglio cellule aumentate.

Recentemente abbiamo portato le cellule CIK attraverso la fase preclinica (studio sugli animali) del trattamento del colangiocarcinoma umano. Il colangiocarcinoma (CCA) è un tumore epiteliale del dotto biliare endemico nel nord-est della Thailandia, con un'incidenza crescente riscontrabile in Europa e Nord America. I trattamenti convenzionali tra cui chirurgia, chemioterapia e radiazioni non portano a una sopravvivenza soddisfacente a causa della posizione anatomica, della presenza di metastasi e degli alti tassi di recidiva. Questi risultati insoddisfacenti spingono alla ricerca di trattamenti innovativi come l'immunoterapia. Abbiamo riportato la sicurezza e l'efficacia delle cellule CIK nel modello di topi SCID per il colangiocarcinoma. Diverse condizioni delle cellule CIK umane sono state esaminate utilizzando test citotossici ex vivo e topi SCID pre-inoculati con cellule di colangiocarcinoma umano. Abbiamo monitorato la citotossicità ex vivo, le dimensioni del tumore e l'immunoistochimica. La soppressione tumorale ottimale è stata osservata quando le cellule CIK sono state pre-esposte a cellule dendritiche (DC). Cellule CD3+ umane infiltranti il ​​tumore sono state osservate dal giorno 2 al 14, ma non nei tessuti normali altrove. Questi nel complesso indicavano l'homing specifico delle cellule CIK alla massa tumorale. Tutti gli animali non hanno mostrato alcuna reazione avversa evidente dai trattamenti CIK. Le cellule CD3 + CD56 + sono candidati logici per la sperimentazione clinica, mentre le cellule CIK co-coltivate con DC hanno prodotto un'efficacia simile e più fattibile per l'applicazione clinica.

Con una gamma completa di studi in vitro e in vivo, il prossimo passo razionale sta andando avanti con gli studi clinici di fase I/II per un numero di tumori solidi specificati (cioè colangiocarcinoma, osteosarcoma e glioblastoma multiforme, nueroblastoma) utilizzando l'autologo ottimizzato cellule CIK. I soggetti senza precedente esposizione o svezzati per almeno 3 mesi dalla chemioterapia possono essere reclutati per mantenere l'integrità del loro sistema immunologico, un fattore critico per un'immunoterapia di successo.