Adoptivní imunoterapie solidních nádorů s použitím modifikovaných autologních cytokinem indukovaných zabíječských buněk

Cytokiny indukované zabíječské buňky (CIK) vykazují vysokou rychlost proliferace a cytotoxickou aktivitu in vitro. Hlavní efektorové buňky jsou podskupina CD3+CD56+. Cytolytická aktivita CIK buněk, která je nezávislá na MHC restrikci, znamená proveditelnost použití CIK buněk alogenních k nádorům. Experimenty na blokování drah MHC I. a II. třídy na nádorových DC transfekovaných RNA ukázaly, že pouze blokování MHC I. třídy vedlo k významnému snížení cytotoxicity heterogenních CIK buněk po společné kultivaci. Bezpečnost buněk CIK byla prokázána nepřítomností cytotoxicity vůči autologním i alogenním normálním buňkám. Společná kultivace buněk CIK s dendritickými buňkami (DC) byla námi a dalšími hlášena u nesčetných druhů rakoviny (např. cholangiokarcinom, osteosarkom, multiformní glioblastom, mnohočetný myelom, hepatocelulární karcinom, karcinom slinivky, karcinom ledvin a tlustého střeva, myší leukémie & lymfom vykazující zvýšení protinádorové cytotoxicity buněk CIK ve všech. Bylo popsáno, že společná kultivace buněk CIK s DC snižuje počet profesionálních regulačních/supresorových T buněk (Treg, CD4+CD25+ buňky) a snižuje sekreci IL-10, imunosupresorového cytokinu, zatímco cytotoxická aktivita proti cíli buňky vzrostly.

Nedávno jsme provedli CIK buňky přes preklinickou fázi (studie na zvířatech) léčby lidského cholangiokarcinomu. Cholangiokarcinom (CCA) je epiteliální rakovina žlučovodů endemická v severovýchodním Thajsku, s rostoucí incidencí rozeznatelnou v Evropě a Severní Americe. Konvenční léčba včetně chirurgie, chemoterapie a ozařování nepřináší uspokojivé přežití kvůli anatomické poloze, přítomnosti metastáz a vysoké míře recidivy. Tyto neuspokojivé výsledky nutí hledat inovativní způsoby léčby, jako je imunoterapie. Uvedli jsme bezpečnost a účinnost buněk CIK v modelu myší SCID pro cholangiokarcinom. Několik stavů lidských CIK buněk bylo zkoumáno s použitím ex vivo cytotoxického testu a SCID myší preinokulovaných lidskými cholangiokarcinomovými buňkami. Sledovali jsme ex vivo cytotoxicitu, velikosti nádorů a imunohistochemii. Optimální suprese nádoru byla pozorována, když byly buňky CIK předem vystaveny dendritickým buňkám (DC). Lidské CD3+ buňky infiltrující nádor byly pozorovány od 2. do 14. dne, ale ne v normálních tkáních jinde. Ty dohromady naznačovaly specifické navádění buněk CIK do nádorové hmoty. Všechna zvířata nevykazovala žádnou znatelnou nepříznivou reakci z ošetření CIK. Buňky CD3+CD56+ jsou logickými kandidáty pro klinický test, zatímco buňky CIK společně kultivované DC produkovaly podobnou účinnost a snáze proveditelné pro klinickou aplikaci.

S kompletní řadou studií in vitro a in vivo se další racionální krok posouvá vpřed do fáze I/II klinických studií pro řadu specifikovaných solidních nádorů (tj. cholangiokarcinom, osteosarkom a multiformní glioblastom, nueroblastom) s použitím optimalizovaného autologního CIK buňky. Subjekty, které nebyly předtím vystaveny chemoterapii nebo byly odstaveny po dobu alespoň 3 měsíců od chemoterapie, mohou být přijaty k udržení integrity jejich imunologického systému, což je kritický faktor pro úspěšnou imunoterapii.