Adoptiv immunterapi för fasta tumörer med hjälp av modifierade autologa cytokininducerade mördarceller

Cytokin-inducerade mördarceller (CIK) uppvisar hög proliferationshastighet och cytotoxisk aktivitet in vitro. De huvudsakliga effektorcellerna är CD3+CD56+-undergruppen. Den cytolytiska aktiviteten hos CIK-celler som är oberoende av MHC-restriktion innebär genomförbarhet i att använda CIK-celler som är allogena för tumörerna. Experiment för att blockera MHC klass-I- och -II-vägarna på tumör-RNA-transfekterade DCs visade att endast MHC klass-I-blockering ledde till en signifikant minskning av heterogena CIK-cellers cytotoxicitet efter samodlingen. Säkerheten för CIK-celler visades genom avsaknaden av cytotoxicitet mot autologa såväl som allogena normala celler. Samodling av CIK-celler med dendritiska celler (DC) har rapporterats av oss och andra i en myriad av cancer (t.ex. kolangiokarcinom, osteosarkom, glioblastoma multiforme, multipelt myelom, hepatocellulärt karcinom, pankreascancer, njur- och kolonleukekacinom, murint & lymfom som visar förstärkning av antitumörcytotoxicitet hos CIK-celler i alla. Samodlingen av CIK-celler med DC rapporterades minska antalet professionella regulatoriska/suppressor-T-celler (Treg, CD4+CD25+-celler) och minska utsöndringen av IL-10, ett immunsuppressorcytokin, medan den cytotoxiska aktiviteten mot målet celler ökade.

Vi har nyligen fört CIK-celler genom den prekliniska fasen (djurstudie) av behandling av humant kolangiokarcinom. Cholangiocarcinoma (CCA), är en epitelial cancer i gallgången som är endemisk i nordöstra Thailand, med en ökande incidens urskiljbar i Europa och Nordamerika. Konventionella behandlingar inklusive kirurgi, kemoterapi och strålning ger inte tillfredsställande överlevnad på grund av anatomiskt läge, förekomst av metastaser och höga återfallsfrekvenser. Dessa otillfredsställande resultat uppmanar till att söka innovativa behandlingar som immunterapi. Vi rapporterade säkerheten och effekten av CIK-celler i SCID-mössmodell för kolangiokarcinom. Flera tillstånd hos humana CIK-celler undersöktes med användning av ex vivo cytotoxisk analys och SCID-möss som pre-inokulerades med humana kolangiokarcinomceller. Vi övervakade ex vivo cytotoxicitet, tumörstorlekar och immunhistokemi. Optimal tumörsuppression observerades när CIK-celler förexponerades för dendritiska celler (DC). Tumörinfiltrerande humana CD3+-celler observerades från dag 2 - 14, men inte i normala vävnader någon annanstans. Dessa indikerade helt och hållet den specifika målsökningen av CIK-celler till tumörmassa. Alla djur uppvisade inte några märkbara negativa reaktioner från CIK-behandlingarna. CD3+CD56+-cellerna är logiska kandidater för kliniska prövningar medan de DC-samodlade CIK-cellerna producerade liknande effekt och mer genomförbara för klinisk tillämpning.

Med ett komplett utbud av in vitro- och in vivo-studier är nästa rationella steg att gå vidare till fas I/II kliniska prövningar för ett antal specificerade solida tumörer (d.v.s. kolangiokarcinom, osteosarkom och glioblastoma multiforme, nueroblastom) med användning av den optimerade autologa CIK-celler. Försökspersoner utan föregående exponering för eller avvanda i minst 3 månader från kemoterapi kan rekryteras för att bibehålla integriteten hos deras immunologiska system, en kritisk faktor för en framgångsrik immunterapi.